肝硬化合并糖尿病患者使用普萘洛爾發生低血糖的治療方案分析與監護

黃子倩，林榮芳

（1.江西省贛南醫學院第一附屬醫院藥學部，贛州 341000；2.福建省福建醫科大學附屬第一醫院藥學部，福建 350000）

食管胃底靜脈曲張出血是肝硬化失代償期常見且嚴重的并發癥，肝硬化患者中食管胃底靜脈曲張的發生率約50%，它是肝硬化患者死亡主要原因之一，指南、相關研究均推薦選用非選擇性的β-受體阻滯劑普萘洛爾作為食管靜脈曲張出血的二級預防用藥[1-2]。本文通過一例酒精性肝硬化失代償期合并2型糖尿病患者預防再出血方案調整的病例，分析藥師如何協助臨床醫生調整用藥方案并進行監護，以保障患者的用藥安全。

1 病例摘要

1.1 基本信息 患者，男，55歲，身高169 cm，體重56公斤，以“眼黃30余年”為主訴，半年前曾因食管胃底靜脈曲張破裂出血入院。長期不規則飲酒，已戒酒3年，既往2型糖尿病5年，使用德谷胰島素聯合門冬胰島素控制血糖，監測空腹血糖控制在6～8mmol/L之間，餐后兩小時血糖控制在9～11mmol/L。此次為行內鏡下靜脈曲張套扎術入院。

1.2 治療經過 入院后完善相關檢查，診斷為“1.肝硬化失代償期（酒精性）肝硬化伴食管胃底靜脈曲張 脾靜脈曲張（及臍靜脈曲張）門靜脈高壓2.2型糖尿病。”入院第七天患者行內鏡下靜脈曲張套扎術，第八天恢復流質飲食心率98次/分，第九天恢復正常飲食后給予普萘洛爾10 mg bid po降低門脈壓；第十天患者早7:30突感頭暈、表情淡漠，反應遲緩，多汗，急測血糖2.8 mmol/L，心率75次/分，臨床給予口服葡萄糖2分鐘之后癥狀緩解，測得血糖5.76 mmol/L，心率72次/分，半小時后，癥狀基本消失，血氨正常。臨床醫生與藥師討論用藥方案調整，藥師建議停用普萘洛爾，更換為卡維地洛6.25 mg qd預防再出血，并嚴密監測血糖。患者心率控制在65～75次/分，未再出現低血糖，不定期三次空腹血糖均在7～9 mmol/L之間。

2 分析與討論

2.1 患者發生低血糖與普萘洛爾關聯性評價 根據國家食品藥品監督管理局《藥品不良反應報告和監測管理辦法》采用的不良反應判定標準進行判斷：（1）時間相關性：患者使用普萘洛爾后出現了低血糖（2）有普萘洛爾引起低血糖的相關文獻報道以及機制研究[3]（3）患者停用普萘洛爾換用卡維地洛后，未再出現低血糖（4）嚴重肝功能不全是低血糖的獨立危險因素，但患者既往血糖控制良好，故可排除原發疾病的影響。結合判定標準關聯性評價判定為“很可能”。

2.2 該患者使用普萘洛爾發生低血糖可能的機制肝硬化失代償期患者服用普萘洛爾易發生嚴重低血糖。在肝細胞中，β-2受體興奮激活Gs信號級聯即啟動了一系列細胞內磷酸化過程，導致糖原磷酸化激活，糖原代謝分解[4]，患者服用普萘洛爾后阻斷了β-2受體激活進而抑制了胰高血素、糖異生底物如乳酸、丙氨酸和甘油[5]的釋放阻止了糖原異生和降低了糖原分解，使血糖迅速下降。肝臟的代謝功能減弱，導致普萘洛爾在血藥濃度升高，更易發生相關不良反應[6]。發表在柳葉刀上的研究顯示在肝糖原儲備不足的情況下，普萘洛爾阻斷低血糖狀態的人體肌肉中肌糖原轉化為血糖，可進一步加重低血糖[7]。同時普萘洛爾阻斷β-腎上腺素受體表達，可能會使低血糖發生時的交感神經興奮的癥狀減輕[8]，從而在沒有警覺的情況下出現更加嚴重甚至不可逆的神經癥狀，最終將累及延髓而致呼吸循環功能障礙[9]。

2.3 患者食管靜脈曲張出血的二級預防的替代治療方案建議2016年《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》指出卡維地洛是一種新的β-受體阻滯劑，可通過阻斷α-受體而擴張血管。它可降低肝內血管阻力，較傳統非選擇性β-受體阻滯劑更能降低HVPG，從長期的血液動力學應答看，卡維地洛優于普萘洛爾[1]。因此在食管靜脈曲張出血的二級預防藥物替換方案可以考慮選用卡維地洛。

對血糖的影響方面，卡維地洛的低血糖風險低于普萘洛爾，且益于控制血糖。多個隨機對照實驗的研究中，卡維地洛有著良好的脂質代謝調節能力特別是對于血糖的控制。一項隨機對照試驗研究的數據表明，卡維地洛能提高糖尿病患者胰島素敏感性并且不會推遲低血糖和葡萄糖的恢復，也不干擾胰島素試驗后胰高血糖素和腎上腺素的反應[10]。發表在Diabetologia上的一項研究得出卡維地洛還能預防非糖尿病復發性低血糖大鼠的反調節失敗和低血糖意識受損[11]。Kathleen Dungan1等人研究顯示：卡維地洛具有α-1受體阻斷作用，因此可以減輕傳統非選擇性的β-受體阻滯劑普萘洛爾引起低血糖的不良反應，雖然先前研究表明，對實驗性低血糖的腎上腺素能反應可能不能充分反映慢性疾病或嚴重疾病中的反饋調節，但多個應激源可導致阿片受體激活，部分通過腎上腺中的α-1受體激活，進而損害低血糖的反調節[12]，因此推斷卡維地洛的α-1阻斷作用可能是低血糖風險較普萘洛爾低的原因。

2.4 結合患者病情實施藥學監護和用藥教育 治療過程中藥師針對該患者制定個體化藥學監護計劃并實施：（1）關注患者的晨起心率：根據指南結合患者病情，二級預防藥物起效的晨起心率應為73.5次/分左右，3個月長期用藥后晨起心率的控制目標為50~60次/分左右。（2）繼續嚴密監測血糖：空腹或餐前血糖應為：7.8~10.0 mmol/L，餐后2 h或隨機血糖為7.8~13.9 mmol/L。（3）密切關注是否會出現頭暈、直立性低血壓、心動過緩等卡維地洛相關不良反應，維持收縮壓＞90 mmHg、心率＞50次/min。用藥教育：⑴服用普萘洛爾等普通藥片可研粉服用，特殊劑型（如緩釋片，控釋片等）則不能研磨成粉（易影響藥效）需在醫生指導下服用。（2）戒酒，低鹽低脂糖尿病飲食，少渣軟食，忌煙忌酒忌辛辣食物，可選用一些高熱量高蛋白食物，補充維生素、定時定量進食等以利于血糖控制。

3 小結與體會

本例患者酒精性肝硬化失代償期合并2型糖尿病，二級預防再出血使用普萘洛爾致患者發生嚴重的低血糖，如不及時處理可能會造成不可逆的神經損傷乃至死亡。臨床藥師在不影響疾病治療的前提下，通過建議臨床醫生換用對血糖影響較小的卡維地洛[13]，患者晨起心率達標，未再出現低血糖，為臨床解決了實際問題。

通過這次治療事件體會到，臨床藥師要在日常工作中應加強與臨床醫護的溝通協作，善于找到藥學服務的切入點，利用自身的藥學專業優勢結合國內外前沿藥學訊息發現問題解決問題，體現藥師價值，與醫護一起以患者為中心，提供更加優質的藥學服務。