免疫抑制患者神經系統常見病毒感染性疾病的臨床研究進展

徐文英，胡芳潔，陶小華

（1.九江學院附屬醫院急診科，九江 332001；2.江西省皮膚病專科醫院，江西省皮膚病臨床醫學研究中心，國家皮膚與免疫疾病臨床醫學研究中心分中心建設單位，南昌 330000）

免疫抑制患者神經系統易受病毒感染，雖然此類疾病的臨床表現各異，但均具有后遺癥嚴重、病死率較高的特點。近年來，由于免疫抑制劑、化學治療、放射治療以及器官移植廣泛使用或開展等原因，免疫抑制患者逐漸增多，伴發神經系統病毒性感染日益成為臨床熱點問題之一，為此本文就相關研究進展展開綜述。

1 人類免疫缺陷病毒（HIV）

據聯合國艾滋病規劃署2020年數據估計，2018年有3790萬HIV感染者（PLH），有170萬人新感染。HIV感染人體后病程分為急性感染期、無癥狀感染期和艾滋病期3個階段。HIV原發感染相關神經系統疾病通常發生于急性感染期或艾滋病期，主要表現為認知障礙、遠端對稱性多發性神經病等，不同臨床表現與感染階段、免疫抑制程度以及患者是否接受抗病毒治療等因素相關。文獻報告約70%PLH患者伴神經系統疾病，約10-20%PLH患者以中樞神經系統受累為首發表現[1]。目前認為HIV導致神經系統受損的可能機制包括免疫介導的間接損傷、持續細胞感染、感染的單核細胞和巨噬細胞釋放的細胞因子、興奮性氨基酸和電壓介導的細胞內鈣超載、自由基損傷以及HIV基因產物的直接毒性作用等[2]。治療HIV相關神經系統疾病多推薦糖皮質激素或免疫抑制劑等治療[1]。

2 單純皰疹病毒（HSV）

HSV經皮膚黏膜破損處進入機體后，潛伏于機體的外周感覺神經節內。在免疫抑制等條件下，HSV重激活并沿神經纖維上行至中樞神經系統造成單純皰疹病毒性腦炎（herpes simplex virus encephalitis，HSE）。目前在兒童患者中已證實Toll樣受體3（TLR3）通路相關的免疫缺陷易患HSE[3]。HSE患者可出現癲癇、精神癥狀及人格改變等臨床癥狀及后遺癥。病理上發現，HSE患者中HSV常侵犯一側或雙側的顳葉、額葉及邊緣系統，造成腦組織水腫、軟化及出血壞死。HSE診斷主要依據患者的病史、臨床癥狀、實驗室檢查等進行綜合診斷。阿昔洛韋在體外和體內對HSV均有抑制活性，可作為HSE的一線抗病毒藥物[4]。在用藥劑量方面，對于正常體重人群，目前臨床推薦的成人治療劑量為15 mg/kg，14~21 d為1個療程，若病情出現反復可延長治療時間[4]，對低體重（<79 kg）HSE患者治療推薦阿昔洛韋最低劑量為2550 mg/d（850 mg/8h）[5]。

3 水痘－帶狀皰疹病毒（VZV）

VZV是一種普遍存在的嗜神經性人類皰疹病毒。原發性感染通常導致水痘，之后病毒沿著神經軸上行并潛伏在神經節中。當VZV重新激活時，在皮膚上出現帶狀分布的疼痛性水皰。在免疫抑制患者中，帶狀皰疹可能會因帶狀皰疹后神經痛、血管病變、脊髓炎、節段性運動無力等后遺癥使病情進一步復雜化[6]。宿主的免疫遺傳作用在VZV感染神經系統的發病機制中起著重要性。研究表明，DNA傳感器RNA聚合酶III（POL III）的缺陷會選擇性地增加中樞神經系統易感VZV，從而導致腦炎，其原因為這種遺傳性免疫缺陷可能會導致1型干擾素的產生減少，從而降低宿主的抗病毒能力[7]。VZV腦炎呈急性或亞急性起病，癥狀多發生在皮疹3～4周，主要表現為煩躁、頭痛、譫妄、定向障礙、嗜睡與精神錯亂，最后昏迷、抽搐。炎癥侵犯腦干時可出現眼肌麻痹、瞳孔改變、偏癱及小腦功能障礙等。檢測腦脊液中的抗VZV IgG或利用PCR檢測腦脊液中的VZV DNA均可輔助診斷VZV腦炎，但前者具有更高的敏感性[8]。在治療方面，對于免疫功能低下的帶狀皰疹患者，應給予靜脈注射阿昔洛韋治療（成人10-15 mg/Kg，8小時一次，10-14天；兒童500 mg/m2，7-10天），對于VZV導致的神經系統感染，建議靜脈注射阿昔洛韋14天，聯合口服潑尼松龍5-7天[9]。

4 巨細胞病毒（CMV）

免疫抑制條件下（尤其合并HIV感染時）CMV感染的發病率顯著增加。已知人腦血管周細胞在維持血腦屏障的功能中起重要作用，易發生CMV感染。當發生CMV感染后啟動腦血管周細胞免疫應答并傳遞炎癥信號，進一步觸發病毒擴散及炎癥機制[10]。CMV引起的中樞神經感染多見于腦炎、腦室炎、視網膜炎等，引起的外周神經感染多見于急性腰骶部多神經根炎等。CMV導致的多發性單神經炎和脊髓神經根炎可通過PCR檢測CSF中的CMV DNA進行診斷，其敏感性和特異性超過90%[11]。CMV神經系統感染的抗病毒治療并不十分令人滿意。對CMV腦炎采用更昔洛韋、膦甲酸鈉、西多福韋治療有一定療效，且聯合治療（更昔洛韋和膦甲酸鈉）比單一治療更有效，在聯合治療之后，可以使用這兩種藥物中的任何一種進行單一治療，其中免疫抑制患者的治療總持續時間為6周[12]。對于外周神經系統感染靜脈注射更西洛韋作為一線治療，療程為14~21天[12]。

5 EB病毒（EBV）

神經系統的EBV感染可發生在免疫功能正常和免疫抑制的個體中，后者感染這種病毒的風險更大，尤其是當合并感染HIV時還會增加患中樞神經系統原發性淋巴增生性疾病風險[13]。目前認為，原發性中樞神經系統淋巴增生性疾病是實體器官移植并發癥之一，通常為EBV誘導。已知與EBV相關的神經系統疾病包括腦炎或腦膜炎、急性播散性腦脊髓炎、橫慣性脊髓炎、格林－巴利綜合征、視神經炎、腦神經麻痹、小腦共濟失調、急性偏癱等[14]。在免疫抑制情況下，機體感染EBV后相關抗體可延遲或陰性，且EBV抗體陽性并不一定表明病毒正在進行復制活動。PCR檢測腦脊液EBV DNA顯示一定的優勢，其靈敏度和特異性介于97%和100%[11]之間。對于免疫抑制患者，治療CMV感染的一線用藥為更昔洛韋、纈更昔洛韋，對更昔洛韋耐藥的CMV感染則使用膦甲酸、西多福韋進行抗病毒治療。

6 人類皰疹病毒6型（HHV-6）

目前研究認為，HHV-6具有嗜神經特性，與中樞神經系統某些疾?。ㄈ缒X膜炎、多發性硬化癥、移植后邊緣腦炎、顳葉內側硬化等）有關。HHV-6能夠在免疫抑制患者（包括移植患者）中重新激活。HHV-6相關性腦炎是炎癥反應所致，而人星形膠質細胞發揮了重要作用[15]。HHV-6可能通過改變復制方式以逃避免疫，從而在星形膠質細胞中建立長期慢性潛伏感染[15]。相比其他中樞神經系統疾病，HHV-6腦炎患者抗HHV-6-IgG、IgM水平較高，且約40%患者腦脊液中能檢測出游離的HHV-6-DNA[16]。治療HHV-6腦炎的抗病毒藥物包括膦甲酸鈉（主要用于HHV-6A和HHV-6B變種）、甘西洛韋等[17]。

7 人多瘤病毒（JCV）

JCV初次感染時，一般無癥狀或僅輕微的呼吸道癥狀（此時即可產生永久性病毒抗體），隨后JCV以病毒潛伏于患者的泌尿系統中。當患者出現免疫抑制時，JCV被激活并大量復制、釋放入血，隨血流傳輸到淋巴組織和腦組織中。JCV在神經細胞內進行大量增殖并造成破壞，引起腦白質脫髓鞘改變并發生多灶性腦病（PML）[18]。PML臨床表現為脫髓鞘和多灶性神經特征，表現為運動、認知、視覺障礙、共濟失調、漸進性癲癇發作等。導致PML的危險因素主要有血液系統惡性腫瘤、艾滋病、使用生物制劑或免疫抑制等。PML磁共振成像顯示多種特征，包括T2加權圖像上的多灶性腦白質高信號，此類信號通常在對比后T1加權圖像上沒有增強，而對比度增強則多見于使用納他利珠單抗、嬰兒期免疫重建綜合征等。JCV PCR診斷PML的敏感性為50~82%、特異性為98.5~100%[19]。迄今PML尚未有有效的治療方法，預后很差。

8 新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）

COVID-19入侵中樞神經系統的途徑主要為血源性、神經性途徑，其中神經性途徑包括嗅神經、胃腸道迷走神經傳入途徑。血管緊張素轉化酶2（ACE2）已被確定為嚴重急性呼吸系統綜合癥冠狀病毒2（SARS-CoV-2）的功能宿主受體，中樞神經系統ACE2受體主要分布于神經元和神經膠質細胞上，其次在杏仁核、海馬、皮質、尾狀核等中也有表達，COVID-19表面的刺突蛋白與ACE2受體相互結合，從而使病毒進入細胞并導致腦損傷發生[20]。COVID-19引起的神經系統癥狀包括頭暈、頭痛、味覺或嗅覺障礙、認知障礙等。鑒于缺氧、鎮靜藥物使用、糖皮質激素使用等是誘發或加重神經系統癥狀的重要機制，故通過合理使用吸氧、鎮靜藥物、糖皮質激素等方法，可能對改善COVID-19感染重癥患者的預后有重要意義[21]。

綜上所述，病毒可進入神經系統形成潛伏感染狀態，這類具有代表性的病毒包括：HIV、HSV、VZV、CMV、EBV、HHV-6、JCV、COVID-19等。當宿主免疫抑制時，潛伏在神經系統的病毒會再次啟動活化、增殖，引起神經系統及相關組織炎性或非炎性改變。由于神經系統病毒感染的早期臨床表現缺乏特異性，且病情進展較快，如治療不及時常導致嚴重的后遺癥及較高的死亡率，因此，未來需要進一步探討免疫抑制下神經系統感染病毒的激活機制，并在基礎上開發出相關的更敏感檢測方法以及更有效藥物。