灌腸方1號聯(lián)合多西環(huán)素對慢性子宮內(nèi)膜炎的療效研究

肖靜，莊元，李舒雅，江如

（1.江西省婦幼保健院生殖健康科,南昌 330006；2.南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，南昌 330006）

隨著二胎政策的開放、輔助生殖助孕患者的增加，宮腔鏡被廣泛應(yīng)用于移植失敗患者尋找失敗的原因，慢性子宮內(nèi)膜炎（Chronic endometrial，CE）的檢出率逐漸增加，且越來越多的研究發(fā)現(xiàn)CE與妊娠相關(guān)[1]。目前西醫(yī)治療CE主要是使用廣譜抗生素，多西環(huán)素是一種四環(huán)類抗生素，在CE的治療中具有重要作用，該藥物進入人體后可與細菌核糖體30S亞基結(jié)合，抑制細菌RNA轉(zhuǎn)錄，進而達到干擾蛋白合成、抑制細菌繁殖的作用[2]。但由于近年來抗生素的濫用，加之個體因素，部分CE患者治療效果并不理想。隨著中醫(yī)的不斷發(fā)展，中藥在CE的治療中具有重要作用，CE屬中醫(yī)“帶下病”的范疇，其病機在瘀熱壅盛、濕熱蘊結(jié)，治療時宜采用活血化瘀、清熱解毒的中藥。中藥灌腸屬于中醫(yī)特色療法之一，中藥通過腸壁吸收，直達子宮內(nèi)膜病灶，被多項研究證實具有較好治療效果[3]。本研究中采用灌腸方1號聯(lián)合抗生素治療CE，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020年1月至2020年6月因不孕癥在我院行輔助生殖助孕治療，并于助孕前行宮腔鏡檢查提示子宮內(nèi)膜炎的患者131例作為研究對象，根據(jù)患者就診順序編號，根據(jù)編號單雙數(shù)將其分為研究組（n=66）和對照組（n=65），對照組患者年齡25~34歲，平均年齡（28.35±6.21）歲，病程1~6年，平均病程（3.25±0.65）年；研究組患者年齡26~35歲，平均年齡（28.75±5.81）歲，病程1~5年，平均病程（3.43±0.81）年。兩組組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 入排標(biāo)準(zhǔn) （1）診斷標(biāo)準(zhǔn) 宮腔鏡診斷：充血：血管網(wǎng)凸出，在腺體周圍更加明顯；間質(zhì)水腫：子宮內(nèi)膜在增殖期依舊蒼白、增厚；小息肉：子宮內(nèi)膜表面有小于1mm蒂狀突起，內(nèi)有血管，其中炎細胞（淋巴細胞、漿細胞、嗜酸性粒細胞）與正常間質(zhì)細胞混雜[4]；組織病理學(xué)診斷：見子宮內(nèi)膜間質(zhì)水腫、密度增加、間質(zhì)炎性浸潤，主要是淋巴細胞和漿細胞的浸潤[4]。免疫組織化學(xué)染色診斷標(biāo)準(zhǔn):CD38(+)CD138(+)，表達于漿細胞的胞膜[5]。（2）納入標(biāo)準(zhǔn) 滿足上述診斷標(biāo)準(zhǔn)明確診斷；患者已婚，年齡在20~40歲之間，有生育要求；有規(guī)律性生活，未避孕未孕1年以上，擬行輔助生殖助孕；臨床診斷為輸卵管因素不孕或男方因素不孕或不明原因不孕病例；婦科內(nèi)分泌檢查及甲狀腺功能無異常，尿妊娠試驗陰性；得到參與患者的知情同意，且簽署知情同意書。（3）排除標(biāo)準(zhǔn) 合并有心、腦、肝和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重的內(nèi)科疾?。缓喜⒂猩窠?jīng)、精神疾病患者；合并其他宮腔病變，如宮腔粘連、子宮黏膜下肌瘤、子宮縱隔等子宮畸形；合并子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、卵巢腫瘤、輸卵管積液的患者；陰道白帶檢查有異常，或婦科檢查有盆腔壓痛，懷疑陰道炎或盆腔炎。不進行受試的患者。

1.3 治療方法 對照組：每次月經(jīng)干凈后給予鹽酸多西環(huán)素片口服治療，100 mg/次，每日2次，持續(xù)服用14 d。研究組：在采用與對照組相同的多西環(huán)素治療的同時，月經(jīng)干凈后第2天予灌腸方1號（玄胡10 g，紅藤15 g，丹皮10 g，赤芍10 g，枳殼10 g，當(dāng)歸20 g，三棱10 g，懷牛膝10 g，莪術(shù)10 g），水煎汁濃縮成200 mL，藥溫35~38℃，緩慢推入，灌腸后臥床休息半小時，每晚1次。兩組均行3個月經(jīng)周期治療，然后觀察治療效果。

1.4 觀察指標(biāo) （1）經(jīng)過3個周期治療后于月經(jīng)干凈后3~5 d、不同房復(fù)查宮腔鏡，觀察宮腔是否還有子宮內(nèi)膜炎表現(xiàn)，并于術(shù)中取內(nèi)膜活檢，行CD38、CD138免疫組化染色。比較兩組間治療前后子宮內(nèi)膜CD38、CD138表達情況；（2）治療前于月經(jīng)第10 d行B超檢測子宮內(nèi)膜厚度，治療3個周期后復(fù)查子宮內(nèi)膜厚度；（3）患者行輔助生殖助孕的臨床妊娠率及流產(chǎn)率。

子宮內(nèi)膜取材方法及時機：所有患者選擇在卵泡早期進行宮腔鏡檢查。宮腔鏡檢查懷疑子宮內(nèi)膜炎的患者在術(shù)中刮取少許子宮內(nèi)膜標(biāo)本，進行常規(guī)病檢及CD38、CD138免疫組化染色。免疫組化的方法按照CD38、CD138抗體試劑盒的具體步驟進行。病理結(jié)果判定由我院病理科經(jīng)驗豐富的醫(yī)師閱片確診。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)（%）表示，采用χ2檢驗；計量資料以（±s）表示，采用t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組CD38、CD138表達情況的比較 治療后兩組CD38、CD138陽性比例低于治療前，研究組CD38、CD138陽性比例低于對照組，經(jīng)卡方檢驗，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 兩組子宮內(nèi)膜厚度的比較 治療后兩組子宮內(nèi)膜厚度均高于治療前，研究組治療后子宮內(nèi)膜厚度高于對照組，經(jīng)t檢驗，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 兩組CD38、CD138表達情況的比較

表2 兩組子宮內(nèi)膜厚度的比較（±s）

表2 兩組子宮內(nèi)膜厚度的比較（±s）

注：與治療前組內(nèi)比較，*代表P＜0.05。

?

表3 兩組妊娠率及流產(chǎn)率的比較

2.3 兩組妊娠率及流產(chǎn)率的比較 研究組妊娠率高于對照組，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），兩組流產(chǎn)率組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

CE是一種子宮內(nèi)膜持續(xù)性的炎癥，常繼發(fā)于未徹底治愈的急性子宮內(nèi)膜炎，患者通常無明顯癥狀，容易被忽略，部分患者可出現(xiàn)慢性盆腔疼痛、性交困難、異常子宮出血或持續(xù)性陰道分泌物等癥狀。CE的病因尚未明確，可能由微生物感染引起，也可由機械-化學(xué)性損傷引起。近年來研究發(fā)現(xiàn)[6]，CE對妊娠有較大影響，感染的病原體可激發(fā)機體的免疫反應(yīng)，產(chǎn)生多種炎性細胞因子，且內(nèi)膜炎性細胞浸潤和炎癥介質(zhì)的滲出會出現(xiàn)細胞毒作用，殺滅、吞噬精子。同時炎癥反應(yīng)產(chǎn)生的免疫抗體會干擾正常胚胎和子宮內(nèi)膜間的組織相容性，阻礙孕囊著床及胚胎發(fā)育。研究證實[7]，CE在不明原因不孕患者中普遍存在，隨著目前進行輔助生殖技術(shù)人數(shù)的不斷增加，因胚胎移植失敗被診斷出CE的患者人數(shù)也呈不斷增加的趨勢，CE治愈后患者的妊娠率和活產(chǎn)率可以明顯提高。目前CE的治療以廣譜抗生素為主，療程長且治療效果不理想，常用的治療方案有頭孢類、喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素等。目前臨床上，針對慢性子宮內(nèi)膜炎患者，多選用覆蓋面廣的具有廣泛抗菌譜的多西環(huán)素片，其用法為每次口服100 mg，每12小時1次，持續(xù)治療14 d。隨著相關(guān)研究的不斷深入，目前發(fā)現(xiàn)使用抗生素治療的部分患者可出現(xiàn)耐藥、陰道及腸道菌群失調(diào)等情況，對于行輔助生殖助孕的患者而言，其時間成本大大增加，且此類患者多數(shù)年齡偏大，卵巢儲備功能下降，因此探索安全有效的子宮內(nèi)膜炎治療藥物迫在眉睫。

隨著中醫(yī)的不斷發(fā)展，中藥因其大復(fù)方多靶點治療效應(yīng)，在多種疾病的治療中具有一定優(yōu)勢。CE在中醫(yī)理論中屬“帶下病”的范疇，外感溫邪、熱毒所致氣血運行不暢，瘀熱壅盛，濕熱蘊結(jié)進而發(fā)病。在CE治療方面，中醫(yī)主張采用活血化瘀、清熱解毒、利濕扶正的藥物進行治療。中藥灌腸屬于中醫(yī)特色治療方法，目前在慢性盆腔炎的治療中廣泛應(yīng)用，本研究中使用的灌腸方1號由紅藤、赤芍、枳殼、當(dāng)歸、懷牛膝等九味中藥組成，其中紅藤散瘀止痛、通經(jīng)活絡(luò)；玄胡活血行氣；赤芍活血祛瘀，清熱涼血；三棱消積止痛，破血行氣；丹皮解熱鎮(zhèn)痛，活血滲濕；當(dāng)歸調(diào)經(jīng)止痛，補血活血；枳殼行滯消脹，理氣寬中；懷牛膝強筋壯骨，補肝益腎。綜上所述，本藥方具有活血化瘀、清熱解毒、促進子宮內(nèi)炎性產(chǎn)物的排出的功效，且毒副作用小。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組CD38、CD138陽性比例低于對照組，組間差異顯著，研究組治療后子宮內(nèi)膜厚度顯著高于對照組，組間差異顯著。由此可見，多西環(huán)素聯(lián)合中藥灌腸方1號可降低CE患者子宮內(nèi)膜炎癥狀態(tài)，改善患者子宮內(nèi)膜厚度。

相關(guān)研究證實[8]，子宮內(nèi)膜間質(zhì)中漿細胞浸潤是CE的診斷依據(jù)之一，但漿細胞有時難以與子宮內(nèi)膜間質(zhì)的單核細胞及成纖維細胞區(qū)分，且存在一定的主觀判斷誤差，使得CE的準(zhǔn)確診斷率不高。隨著相關(guān)研究的不斷深入[9]，目前發(fā)現(xiàn)漿細胞表面特異性表達CD38、CD138，能夠有效區(qū)分漿細胞與子宮間質(zhì)中其余細胞。研究表明[9-10]，CD38和CD138是漿細胞中特異性標(biāo)志物，可以顯著提高CE診斷的準(zhǔn)確率，可以作為判斷藥物療效的指標(biāo)。本研究中對兩組妊娠率及流產(chǎn)率進行比較后結(jié)果顯示，研究組妊娠率高于對照組，提示多西環(huán)素聯(lián)合中藥灌腸方1號可提高CE患者的妊娠率。分析后認為，單用多西環(huán)素可在短時間內(nèi)抑制子宮內(nèi)膜病原體增殖，一定程度上控制病情進展，結(jié)合中藥的綜合調(diào)節(jié)作用，進一步改善患者臨床癥狀，增加患者子宮內(nèi)膜厚度，故研究組患者獲得更好的預(yù)后。

綜上所述，灌腸方1號聯(lián)合多西環(huán)素治療CE可調(diào)節(jié)患者子宮內(nèi)膜CD38和CD138水平，促進患者子宮內(nèi)膜的生長，提高妊娠率。