413例足月新生兒嚴(yán)重高膽紅素血癥的臨床分析

晁小云，萬(wàn)盛華，吳媚

（江西省兒童醫(yī)院1.N ICU；2.消化內(nèi)科，南昌 330006）

新生兒高膽紅素血癥是新生兒病房最常見(jiàn)的疾病，多數(shù)預(yù)后良好，但早期嚴(yán)重的高膽紅素血癥可進(jìn)展為急性膽紅素腦病和核黃疸，威脅新生兒生命及導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。血液中游離膽紅素水平與膽紅素腦病的發(fā)生緊密相關(guān)，但哪種程度的總膽紅素水平會(huì)透過(guò)血腦屏障導(dǎo)致神經(jīng)毒性尚無(wú)定論[1]。急性膽紅素腦病足月兒多發(fā)，而早產(chǎn)兒因多需住院能得到更好的監(jiān)測(cè)及治療，反而發(fā)病率低。通常認(rèn)為足月兒發(fā)生膽紅素腦病的血清總膽紅素峰值（Total Serum Bilirubin TSB）在427.5 μmol/L以上[2]，但臨床上常能發(fā)現(xiàn)部分新生兒對(duì)TSB耐受性很高，即使TSB遠(yuǎn)大于427.5μmol/L但并未造成腦損傷[3]，而有些新生兒耐受性低，對(duì)膽紅素毒性特別敏感[4]，對(duì)TSB反應(yīng)的很大不同表明，除TSB值以外的其他因素如胎齡、溶血、膿毒癥等[2]可能在膽紅素腦病的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。嚴(yán)重新生兒高膽紅素血癥在我國(guó)不少見(jiàn)，預(yù)防重度特別是嚴(yán)重高膽紅素血癥、早期發(fā)現(xiàn)急性膽紅素腦病的高危因素并正確及時(shí)處理，具有十分重要的意義。本研究通過(guò)回顧性分析診斷為嚴(yán)重高膽紅素血癥的足月新生兒的臨床資料，探討其病因構(gòu)成、臨床特點(diǎn)，與急性膽紅素腦病（Acute Bilirubin Encephalopathy ABE）的關(guān)系，為臨床能預(yù)防、早期治療嚴(yán)重高膽紅素血癥及新生兒膽紅素腦病提供幫助。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 將2015年1月至2017年12月在我院NICU收治的診斷為嚴(yán)重高膽紅素血癥患兒做為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：胎齡：≥37周；入院日齡：＜28 d；入院時(shí)血清總膽紅素（TSB）≥427.5 μmol/L，以高膽紅素血癥為第一診斷，間接膽紅素≥總膽紅素的80%。排除標(biāo)準(zhǔn)：胎齡＜37周；日齡＞28 d；入院前在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院已用白蛋白者影響B(tài)/A值判斷；合并顱內(nèi)感染、先天性畸形、染色體異常、缺氧缺血性腦病影響ABE診斷者；直接膽紅素＞總膽紅素的20%、肝功能異常、膽道閉鎖者。

1.2 相關(guān)的診斷標(biāo)準(zhǔn)或定義 (1)嚴(yán)重高膽紅素血癥：血清總膽紅素≥427.5μmol/L[2]；(2)急性膽紅素腦病（ABE）指新生兒因膽紅素毒性所致的急性臨床表現(xiàn)[5]。診斷標(biāo)準(zhǔn)：重度高膽紅素血癥者在黃疸高峰期出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)如嗜睡、拒奶、抽搐、肌張力異常、角弓反張、呼吸不規(guī)則等情況；(3)出生后體重下降比值：(入院體重一出生體重)/出生體重×100%；出生后體重下降比值＞10%為體重明顯下降：(4)感染性疾?。盒律鷥簲⊙Y，單純感染性疾?。喊ǚ窝?，臍炎，皮膚感染，尿路感染等；產(chǎn)傷性疾?。喊óa(chǎn)傷所致的頭顱血腫、顱內(nèi)出血、內(nèi)臟出血、皮膚瘀斑[6]。

1.3 研究方法

1.3.1 臨床資料收集 收集入選患兒的一般情況如：性別、胎齡、入院日齡、入院體重、出生體重、生產(chǎn)方式、喂養(yǎng)方式等；檢驗(yàn)檢查結(jié)果：入院后首次肝功能中的TSB、未結(jié)合膽紅素（UCB）、血清白蛋白（ALB）值，TSB與ALB比值（Bilirubin to albumin ratio，B/A mg/g)；分析高膽紅素血癥的主要病因，治療情況，發(fā)生ABE的例數(shù)、臨床轉(zhuǎn)歸等臨床資料。

1.3.2 分組 根據(jù)是否發(fā)生ABE將入選患兒分成兩組（ABE組和非ABE組），對(duì)兩組患兒的一般情況、病因等進(jìn)行分析，比較兩組之間的差異，并對(duì)可疑發(fā)生ABE的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 用SPSS 25軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。連續(xù)變量者以（±s）描述，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料者以[n（%）]描述，比較采用χ2檢驗(yàn)或連續(xù)校正法，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。連續(xù)性的兩個(gè)變量相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)性分析。對(duì)可能影響ABE的相關(guān)因素采用單因素分析，再對(duì)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義者進(jìn)行多因素Logistic回歸分析；P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)判斷某項(xiàng)指標(biāo)的準(zhǔn)確性，予ROC曲線分析，最有效的截?cái)帱c(diǎn)為約登指數(shù)最大的點(diǎn)。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象一般臨床資料 納入研究的符合條件的嚴(yán)重高膽紅素血癥患兒共413例，男222例，女191例，平均胎齡（39.27±1.08)周（37~43周），出生體重不詳2例，平均出生體重（3284.6±444.96）g，出生后體重下降比值平均為（5.31±0.26）%，其中體重明顯下降者有59例，主要為純母乳喂養(yǎng)占45.76%；入院日齡5.0（4.0~7.0）d，黃疸出現(xiàn)日齡2.0（1.0~3.0）d；順產(chǎn)329例（79.66%），剖宮產(chǎn)84例（20.34%）；平均血清TSB峰值為（523.08±78.83)μmol/L，平均ALB（39.59±3.44)g/L；平均B/A值為（0.78±0.13）。見(jiàn)表1。

2.2 治療及轉(zhuǎn)歸 非ABE組287例 （69.49%），ABE組126例（30.51%）；治愈出院373例，好轉(zhuǎn)但要求出院20例，放棄治療20例，放棄治療者中離院有10例，院內(nèi)死亡10例。放棄治療離院者均存在中重度膽紅素腦病表現(xiàn)，其中有7例在有創(chuàng)呼吸機(jī)支持下放棄治療辦理離院；在隨訪中6例失訪，2例返回家中不久后即死亡，2例存活者出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后、肌張力異常、耳聾情況；10例院內(nèi)死亡者均因ABE及各種并發(fā)癥導(dǎo)致死亡，其中有3例病情危重?fù)尵葻o(wú)效死亡，7例家屬放棄治療后短時(shí)間內(nèi)院內(nèi)死亡。

表1 嚴(yán)重高膽紅素血癥患兒基本資料

2.3 病因構(gòu)成 413例患兒中，同族免疫性溶血病最多，共187例（45.28%），其中ABO血型不合溶血病166例（40.19%），Rh血型不合溶血病21例（5.08%）；其次為病因不明85例（20.58%）；再為感染因素64例（15.50%）：其中單純感染因素48例，包括呼吸道感染、臍炎、皮膚感染、尿路感染（1例）；敗血癥16例，其中6例血培養(yǎng)陽(yáng)性，包括凝固酶陰性葡萄糖球菌2例，大腸埃希菌4例；產(chǎn)傷性疾病59例（14.29%），包括顱內(nèi)出血、頭顱血腫、軟組織損傷、腎上腺出血（15例）、肝包膜血腫（2例）；G-6-PD缺乏癥也占較大比例，共57例（13.80%）。有49例（11.89%）有兩種或兩種以上主要病因，其中5例為ABO血型不合溶血病合并G-6-PD缺乏癥，頭顱血腫合并敗血癥1例，ABO血型不合溶血病合并敗血癥3例，G-6-PD缺乏癥合并敗血癥6例。見(jiàn)表2。

將ABO血型不合溶血病與RH血型不合溶血病TSB峰值及黃疸出現(xiàn)日齡進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)兩者有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），Rh血型不合溶血病比ABO血型不合溶血病黃疸出現(xiàn)更早且TSB峰值更大，說(shuō)明其黃疸進(jìn)展更快（表3）。采用Pearson相關(guān)性分析體重下降比值與TSB峰值之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)兩者有顯著相關(guān)性（P=0.01＜0.05），且為正相關(guān)（r=0.287），說(shuō)明體重下降幅度越大TSB峰值相對(duì)越大。

表2 嚴(yán)重高膽紅素血癥病因構(gòu)成

2.4 單因素分析 將納入的413例患兒分為ABE組及非ABE組，比較兩組的臨床資料?；純阂话闱闆r性別、胎齡、出生體重、入院日齡、喂養(yǎng)方式、生產(chǎn)方式、黃疸出現(xiàn)日齡兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；出生后體重下降比值、TSB峰值、B/A值、ABO血型不合溶血病、Rh血型不合溶血病、G-6-PD缺乏癥、感染因素（敗血癥、單純感染）、合并兩種或以上病因，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表4。

2.5 多因素分析 將上述差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義者納入多因素Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)出生后體重下降比值，TSB峰值，B/A、Rh血型不合溶血病，敗血癥為并發(fā)ABE的不利因素（P＜0.05），其中Rh血型不合溶血病及敗血癥大大增加了膽紅素腦病的風(fēng)險(xiǎn)（OR值分別為3.99和13.19）。見(jiàn)表5。

2.6 TSB、B/A、體重下降比值對(duì)ABE的預(yù)測(cè) 從上研究發(fā)現(xiàn)ABE組的TSB峰值、B/A、出生后體重下降比值均顯著高于非ABE組。進(jìn)一步用ROC工作曲線判斷TSB峰值、B/A、體重下降比值在預(yù)測(cè)ABE方面的作用，發(fā)現(xiàn)TSB峰值的曲線下面積為0.824，B/A為0.811，出生后體重下降比值為0.585，TSB峰值臨界值為529.4μmol/L、B/A為0.86、出生后體重下降比值為9%時(shí)約登指數(shù)最大，分別為0.54（敏感性0.762，特異性0.787）、0.48（敏感性0.571，特異性0.913）、0.148（敏感性0.302，特異性0.846）。從中看出TSB峰值、B/A對(duì)ABE的預(yù)測(cè)作用優(yōu)于出生后體重下降比值。見(jiàn)圖1。

表4 兩組患兒臨床資料比較

表5 發(fā)生AB E危險(xiǎn)因素的多因素L o g i s t i c回歸分析

3 討論

圖1 AB E預(yù)測(cè)R OC曲線圖

了解新生兒嚴(yán)重高膽紅素血癥的病因構(gòu)成可以早期預(yù)測(cè)哪些新生兒有較高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生高膽紅素血癥，了解哪些新生兒需要密切關(guān)注隨訪，從而減少及預(yù)防嚴(yán)重高膽紅素血癥的發(fā)生。通過(guò)對(duì)413例足月新生兒嚴(yán)重高膽紅素血癥患兒的分析，發(fā)現(xiàn)其主要病因?yàn)樾律鷥喝苎。℉emolytic Disease of the Newborn，HDN），共187例，占45.3%，包括ABO血型不合溶血病及Rh血型不合溶血病，其中又以ABO血型不合溶血病為主，有166例（40.2%）。有研究對(duì)“O”型孕婦血清IgG抗A(B)抗體效價(jià)水平監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)抗體效價(jià)升高≥2個(gè)滴度時(shí)HDN的發(fā)病率為92.3%[7]，因此，產(chǎn)前進(jìn)行母體抗體滴度監(jiān)測(cè)，有助于預(yù)防及治療新生兒溶血病，防止嚴(yán)重高膽紅素血癥發(fā)生。RH血型不合溶血雖發(fā)病率相對(duì)較低，但黃疸進(jìn)展更快，對(duì)有Rh溶血風(fēng)險(xiǎn)的新生兒需更加密切關(guān)注，早期干預(yù)。感染因素、產(chǎn)傷性疾病、G-6-PD缺乏癥亦為常見(jiàn)病因。感染性疾病除可導(dǎo)致溶血外，同時(shí)又可抑制肝酶活性，導(dǎo)致高膽紅素血癥。產(chǎn)傷性疾病同樣不少見(jiàn)，包括頭顱血腫、軟組織損傷、內(nèi)臟出血等，產(chǎn)傷性疾病可引起血管外溶血，使膽紅素生成過(guò)多。G-6-PD缺乏癥是世界上最常見(jiàn)的遺傳性紅細(xì)胞酶病，高發(fā)地區(qū)為亞洲、非洲、中東地區(qū)等[8]，我國(guó)長(zhǎng)江流域及其以南地區(qū)高發(fā)[9]，故我省發(fā)病率較高，新生兒期發(fā)病常見(jiàn)誘因有感染、窒息、氧化劑類藥物等，導(dǎo)致急性溶血，黃疸快速進(jìn)展。

病因不明者中有85例（20.58%），有13例病因不明者出生后體重明顯下降，其中8例純母乳喂養(yǎng)，4例混合喂養(yǎng)，均在生后1周內(nèi)，母親缺乏喂養(yǎng)技術(shù)、初期母乳不足可導(dǎo)致新生兒攝入不足，體重丟失進(jìn)而影響膽紅素代謝。有研究報(bào)道母乳喂養(yǎng)量不足、體重下降明顯是重度高膽紅素血癥的高危因素[10]。本研究中亦發(fā)現(xiàn)體重明顯下降者主要為純母乳喂養(yǎng)（占51%），并發(fā)現(xiàn)體重下降比值與TSB峰值有顯著相關(guān)性，體重下降幅度越大TSB峰值相對(duì)越大。隨著分子生物學(xué)及基因診斷技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多的研究者關(guān)注到影響膽紅素代謝的關(guān)鍵酶的基因突變可能導(dǎo)致酶活性降低，可引起嚴(yán)重高膽紅素血癥。研究表明參與膽紅素代謝的關(guān)鍵酶有G6PD、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A1(UGT1Al)、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1（OATP1B1）、血紅素加氧酶1(HO-1)等[11-12]，通過(guò)對(duì)其相關(guān)基因多態(tài)性研究可以探索部分新生兒原因不明的高膽紅素血癥的病因。國(guó)內(nèi)已有多個(gè)地區(qū)臨床研究提示UGT1A1基因Gly7lArg突變與OATPlBl基因T521C突變可能是部分新生兒原因不明高膽紅素血癥的病因，特別是Gly7lArg突變與嚴(yán)重高膽紅素血癥相關(guān)[13-15]。限于經(jīng)濟(jì)及檢測(cè)手段原因，本研究中不明病因的患兒未進(jìn)行基因診斷，在將來(lái)有可能普及相關(guān)基因診斷，以期能早期防治嚴(yán)重高膽紅素血癥。

嚴(yán)重高膽紅素血癥時(shí)膽紅素超過(guò)血液與組織的緩沖能力，大量未結(jié)合膽紅素（UCB）通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦，對(duì)腦細(xì)胞造成損傷，特別是能量代謝較大的神經(jīng)細(xì)胞如基底核容易受累[16]。因UCB為脂溶性的，能溶解在血漿中部分極少，血清白蛋白能緊密且可逆地聯(lián)接和運(yùn)輸U(kuò)CB，未聯(lián)接的部分即為游離膽紅素(free bilirubin，Bf)，Bf更容易透過(guò)血腦屏障，對(duì)腦細(xì)胞產(chǎn)生毒性，所以可以把Bf做為膽紅素毒性最直接敏感的指標(biāo)。目前膽紅素/白蛋白（B/A）比值是Bf的替代參數(shù)[17]，用于臨床上測(cè)量UCB或白蛋白結(jié)合儲(chǔ)備。故臨床上用TSB水平、B/A比值當(dāng)作評(píng)估膽紅素毒性的危險(xiǎn)性指標(biāo)。有研究顯示TSB和B/A都是膽紅素神經(jīng)毒性的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子，但B/A的單獨(dú)預(yù)測(cè)作用并不優(yōu)于TSB的預(yù)測(cè)[18]。在本研究中顯示TSB峰值、B/A為發(fā)生ABE的不利因素，TSB值越高越易并發(fā)ABE。通過(guò)ROC曲線評(píng)估發(fā)現(xiàn)TSB峰值、B/A是評(píng)估ABE較好的臨床指標(biāo)，TSB峰值臨界值為529.4μmol/L、B/A為0.86時(shí)約登指數(shù)最大，說(shuō)明在TSB=529.4μmol/L、B/A為0.86時(shí)需警惕ABE的發(fā)生。但B/A敏感性較低為0.571，低于TSB（0.762），最好的預(yù)測(cè)因子必須具有很高的敏感性，識(shí)別所有或幾乎所有具有永久性損傷可能性的新生兒，TSB優(yōu)于B/A，但TSB易受其他混雜因素影響，單獨(dú)評(píng)估可能并不理想，當(dāng)有不同危險(xiǎn)因素如缺氧、酸中毒等時(shí)，發(fā)生ABE的TSB閾值波動(dòng)范圍很大，所以需聯(lián)合B/A及其他因素綜合評(píng)估。

在多因素Logistic回歸分析中發(fā)現(xiàn)Rh血型不合溶血病及敗血癥大大增加了膽紅素腦病的風(fēng)險(xiǎn)(OR值分別為3.99和13.19），與以往研究結(jié)果相同[19]。新生兒Rh血型不合溶血病黃疸出現(xiàn)早、進(jìn)展快，易并發(fā)ABE。感染除導(dǎo)致高膽紅素血癥外還可以導(dǎo)致血腦屏障的開(kāi)放，導(dǎo)致膽紅素進(jìn)入腦內(nèi)引起神經(jīng)毒性。ABO血型不合溶血病及G-6-PD缺乏癥未進(jìn)入回歸模型，可能與發(fā)生比率高有關(guān)，但單因素分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者在ABE組的比例高于非ABE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與ABE發(fā)生有關(guān)，需注意篩查，早期干預(yù)。

總之，產(chǎn)前進(jìn)行母體抗體滴度監(jiān)測(cè)，對(duì)發(fā)生黃疸者盡量完善新生兒G-6-PD篩查，對(duì)感染者積極治療，對(duì)新生兒加強(qiáng)喂養(yǎng)，減少體重下降幅度，對(duì)產(chǎn)傷性疾病患兒密切隨訪，借助網(wǎng)絡(luò)信息平臺(tái)規(guī)范出院前和出院后的評(píng)估和管理[20]，有助于減少及預(yù)防嚴(yán)重高膽紅素血癥發(fā)生。在足月新生兒嚴(yán)重高膽紅素血癥患兒中，當(dāng)TSB＞529.4μmol/L、B/A大于0.86時(shí)需警惕ABE的發(fā)生，Rh血型不合溶血病及敗血癥大大增加了膽紅素腦病的風(fēng)險(xiǎn)，需早期識(shí)別、積極治療。