中藥多糖及其制劑穩定性研究現狀與進展

秦芳

（永福縣中醫醫院，廣西桂林，541800）

糖類化合物主要是指多羥基醛或多羥基酮及其衍生物或聚合物[1]。自然界中各種植物的根、莖、花、種子等部分均含有糖類化合物。研究指出[2]，類化合物尤其是多糖類化合物具有較為廣泛的生物活性。中藥中所含多糖成分較多并已被國內外各項研究證實具有廣泛的藥理作用，如增強機體免疫力、抗腫瘤、抗病毒、抗輻射、降血脂等，其中多糖的免疫調節作用更受到人們廣泛的關注，目前已發現超過100 多種中藥多糖成分具有這一作用。但目前國內外關于中藥多糖及其制劑穩定性的研究較少，建立含有多糖類成分的中成藥制劑穩定性研究方法對確保藥物使用的臨床藥效及質量安全具有重要意義。本文現就中藥多糖及其值機穩定性研究現狀與進展綜述如下。

1.多糖研究現狀

單糖是糖類化合物的基本組成單位，脫水后可形成糖苷鍵，糖苷鍵線性或分支連接成寡糖與多糖[3]。多糖主要分為均多糖與雜多糖，中藥多糖成分多以雜多糖為主，主要是指通過現代方法從單味中藥中可提取的有效多糖成分。另外，根據重要多糖酸堿性的不同還可將多糖分為酸性多糖、中性多糖與堿性多糖[4]。酸性多糖指具有酸性基團并包括糖醛酸與硫酸根，但酸性多糖除包含酸性基團外害可能包含中性單糖與堿性單糖。中性多糖則包括淀粉、纖維素、半纖維素等，多指從中藥多糖中分離出的中性部分。中藥多糖主要由酸性多糖與中性多糖組成，其單糖組成，主要生物活性及應用情況可見下表1。

表1 中藥多糖組成、代表生物活性與應用現狀

中藥多糖類藥物的給藥途徑主要以口服與注射給藥為主，口服藥物具有給藥方便，患者依從性較高且無菌要求低的優勢，是最便捷的用藥途徑。但口服給藥藥物需經過胃腸液溶解過程、胃腸道膜吸收過程及藥物的受過效應等，最終才可通過體循環達到作用部位[5]。但中藥多糖主要以強極性大分子化合物為主，較難以被動擴散方式進行轉運。

研究人員指出[6]，口服中藥多糖可能受到胃腸道pH 影響，再加上受過效應因此較難使多糖以原型進入肝臟。但也有研究人員指出[7]，腸道菌群可能與口服中藥多糖調節免疫存在關聯，多糖成分可能被胃腸道中腸道菌群分泌的糖苷水解酶、裂解酶等進行分解后產生了短鏈脂肪酸、寡糖等成分從而進入機體免疫調節中，腸道菌群也由此獲得一定能量。注射給藥則可避免腸道環境對藥物的影響及肝臟的受過效應，顯著提升藥物的生物利用度。研究人員指出，于腹腔注射黃芪生脈多糖可提高小鼠免疫功能，而口服則無顯著作用[8]。

目前臨床常用的注射劑包括人參多糖注射劑、靈孢多糖注射劑、黃芪多糖注射劑等，多通過增強機體免疫功能及調控腫瘤細胞的凋亡發揮抗腫瘤作用。

2.中藥多糖及制劑穩定性分析

2.1 原料藥物穩定性分析天然藥物的穩定性主要包括原料藥物的穩定性試驗與值機穩定性試驗，前者為后者提供有效的支持信息。藥物的穩定性影響因素主要包括高溫、高濕及光照、氧化、pH 等。天然多糖藥物由于結構具有復雜性，因此其穩定性更易受到多重因素的影響，其中又以pH、溫度及氧化占比最重。多糖中包含多種飽和與不飽和糖苷鍵，在酸性條件下易發生斷裂。酸性條件可提供大量H+，可促進糖苷鍵氧原子的質子化進程，糖苷鍵氧原子質子化后糖苷鍵斷裂，苷元脫離。如遠志多糖、絞股藍多糖等含有糖醛酸的酸性多糖多再酸性條件下水解。另外，高溫及氧化也可能導致多糖結構發生變化。部分多糖分子若含有還原性醛基，則易受氧化劑的影響而被氧化成羧基。另外，由于多糖分子上含有大量的極性羥基與醚氧基，它們含有的富電子氧原子可與正電性金屬陽離子發生絡合反應。研究人員應用苯酚=硫酸法對西洋參葉多糖在620nm 處的吸光度進行觀察用于評估溫度、pH、氧化還原劑及金屬離子對西洋參多糖穩定性的影響，研究顯示[9]，西洋參多糖對溫度敏感，在堿性、氧化還原劑、VitC、檸檬酸等溶液中穩定較差，而在酸性、苯甲酸鈉溶液中具有較高的穩定性。另外，中藥多糖結構的復雜程度與蛋白質類似，具有驚人的復雜性、多樣性及微觀不均一性，因此對于中藥多糖進行結構分析難度較大，在多糖的穩定性研究中也應關注高級結構的變化。不用因素影響下將導致多糖含量與結構的變化并進一步產生降解產物。不同多糖分析方法可謂多糖穩定性的研究提供數據支持，但多糖結構的復雜性與微觀不均一性也使研究難度進一步增大，可考慮聯合應用多種方法以確定其結構。

2.2 多糖制劑穩定性研究中藥制劑原料藥主要以植物藥為主，其中含有大量多糖類化合物，提取、分離及純化等過程中無法完全去除因此將在制劑中保留大量多糖類有關物質。這些有關物質主要是在生產過程中帶入的起始原料、中間體、聚合體、副反應產物及貯藏過程中的降解產物等，對這些有關物質的研究也是藥物質量控制的重要部分[10]。因此，對這些中藥多糖有關物質做好質量控制穩定性研究對中成藥制劑應用的安全性與有效性具有重要意義。部分多糖類化合物療效確切，是中藥制劑中發揮藥效的主要成分，如香菇多糖片、豬苓多糖膠囊、茯苓多糖口服液等。此類制劑的多糖成分可能在制備或貯藏過程中受到溫度、濕度、氧化劑、藥用輔料及pH 的影響造成結構改變、含量減低及藥效成分降解等穩定性問題從而對藥物治療效果造成直接影響，而這也直接關系著藥物的臨床應用與安全。目前臨床應用的中藥多糖藥物中，片劑、膠囊、口服液等口無中藥多糖類藥物由于給藥途徑相對安全，因此不良反應較少。而不良反應較多的則多以中藥多糖注射液為主，如過敏反應、肌肉關節損傷等，分析原因除與中藥注射劑的特點與患者體質存在關聯外，可能還與中藥多糖成分的純度存在密切關聯。因此在制備多糖類藥物時應進一步完善精制純化多糖的方法。

3.小結

穩定性研究是藥物制劑質量控制的重要內容之一。在中藥多糖及其制劑穩定性的研究中我們發現，此類研究多以指標成分的含量變化為主，部分多糖之際的質量標準中無含量測定，僅通過薄層鑒別作為產品穩定性的研究手段，但在實際應用中除考慮含量變化外還應顧及指標成分的生物穩定性；另外，多糖的降解多于其組分及活性變化有關，而中藥多糖制劑指標性成分降解機制的相關研究仍未廣泛開展，制劑中各類相關物質的穩定性研究也報道較少。再次，中藥多糖制備過程中可能出現的多糖水解、氧化降解等也仍未得到完全解決，中藥多糖的工藝應進一步增加對中間產物穩定性的考察。目前隨著臨床研究的進一步深入及科學技術的飛速發展，多糖類藥物的長期試驗、影響因素試驗等穩定性研究正逐步完善并已有部分原料多糖穩定性研究開始嘗試涉及到結構、活性變化及降解機制方面，這也是多糖穩定性研究的重大進步。我們也相信，隨著臨床對多糖研究的進一步深入，中藥多糖也將有機會應用到醫藥、保健品、食品等更多的領域當中并發揮其作用與價值。