結構性和功能性MRI研究鼻咽癌放射性腦損傷進展

陳睿婷，張友明，廖偉華，2*

(1.中南大學湘雅醫院放射科，2.國家老年疾病臨床醫學研究中心，湖南 長沙 410008)

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma, NPC)起源于鼻咽黏膜，流行于東亞及東南亞一帶，以我國東南部地區和西江流域(如廣東和湖南等省)發病率最高[1]。放射治療(簡稱放療)為臨床干預NPC的主要手段之一。由于鼻咽腔位于顱底部，放療NPC病灶時，放射野難以完全避開顳葉、腦干等神經組織；放療射線與其他因素綜合作用，可使部分NPC患者雙側顳葉及腦干等區域的神經元及神經纖維發生凋亡及脫髓鞘，盡管采用調強放療，不可逆性放射性腦損傷仍可見于2.27%～8.30%的NPC患者[2]，常表現為心理和認知功能障礙，如抑郁、焦慮和癡呆等，影響預后及患者生活質量[3-4]。積極探索NPC放射性腦損傷的潛在病理生理學機制，以早期診斷放射性腦損傷具有重要臨床意義。本文對結構性MRI(structural MRI， sMRI)和功能性MRI(functional MRI， fMRI)研究NPC放射性腦損傷進展進行綜述。

1 放射性腦損傷病理表現及潛在發病機制

依據放療后出現癥狀的時間，可將放射性腦損傷分為急性放射性腦損傷(放療后數天至數周)、早期遲發型放射性腦損傷(放療后數周至6個月)及晚期遲發型放射性腦損傷(放療后6個月至數年)[5]。放射性腦損傷的組織病理學表現因人而異，主要包括膠質細胞增生、血管損傷、腦組織稀薄樣變、慢性炎癥和膠質細胞/神經元形態學異常(腦白質神經纖維髓鞘脫失和軸索損傷、神經元凋亡)等；以血管損傷為主，表現為中、小血管內血栓形成、出血、透明樣變和纖維束樣壞死，進一步惡化可致腦組織缺血缺氧，最終表現為腦實質壞死和囊變[6]。

2 sMRI觀察NPC放射性腦損傷

常規MRI及CT顯示雙側顳葉及腦干等腦區壞死水腫多提示放射性損傷已進入不可逆性階段，治療效果不佳[7]，多見于雙側顳葉腦白質區域[8]；而相關MRI研究多集中放療后腦白質結構變化。多項彌散張量成像(diffusion tensor image, DTI)研究[9-13]表明，放療后6個月內NPC患者雙側顳葉腦白質神經纖維束各向異性分數(fractional anisotropy, FA)減低提示腦白質微觀結構已發生變化。另有DTI研究[14]發現，與放療前相比，放療后1～3個月NPC患者顳葉腦白質表觀彌散系數呈逐漸增高趨勢，而FA則逐漸降低，且降低幅度超過放療期間，提示放射線破壞了腦白質纖維束的完整性，影響水分子擴散方向而致FA下降；其潛在機制是輻射使細胞膜Na+-K+交換泵功能受損，致細胞內外水分子分布失衡而彌散受限[15]。XIONG等[9]報道，放療后NPC患者雙側顳葉腦白質纖維束的平行本征值、垂直本征值和FA均呈“損傷-修復”動態變化，fMRI研究亦觀察到上述特點。雙側顳葉腦白質對放射線較為敏感，而本征值及FA變化反映放療相關腦白質脫髓鞘和軸索損傷帶來的病理改變。WU等[16]以彌散峰度成像觀察調強放療前、調強放療后1個月及3個月的NPC患者，認為根據急性期和早期延遲期(放療后0～6個月)雙側顳葉灰、白質的平均峰度、軸向峰度、徑向峰度及平均彌散率、軸向彌散率和徑向彌散率均可預測晚期遲發型放射性腦損傷的所致認知功能下降，尤以早期延遲期白質平均峰度的預測效能最佳，原因可能在于顳葉白質微結構損傷與認知功能下降有關。

上述研究結果在一定程度上反映了NPC放療后腦白質神經纖維的微觀變化，揭示了放療后腦白質損傷的動態變化模式，但未涉及腦灰質形態學變化。一項基于體素的形態學(voxel-based morphometry, VBM)研究[17]發現，相比放療前，放療后NPC患者雙側顳上回、左側顳中回、右側梭狀回、右側中央前回及右側頂下小葉灰質體積縮小，而左側顳上回和右側梭狀回灰質的體積與同側顳葉平均放療劑量呈負相關，因此推測顳葉灰質體積縮小可能主要為射線照射所致。腦灰質體積為皮層厚度與表面積的乘積，VBM只能綜合分析灰質形態；基于二維表面形態學(surface-based morphometry, SBM)可更準確地獲取放療致腦灰質結構變化的信息。ZHANG等[18]采用SBM方法觀察56例放療前、37例放療后和108例接受放療及同期化學治療(簡稱放化療)的NPC患者，發現后者腦皮層局部腦回指數下降范圍較單純放療者明顯加大，提示其大腦皮層溝回折疊形態復雜程度下降，且隨訪結果也證實聯合放化療后出現不可逆性放射性腦損傷的概率顯著高于接受單純放療者，即相比接受單純放療，同步放化療后NPC患者更易發生放射性腦損傷。

3 fMRI觀察NPC放射性腦損傷

fMRI可于活體水平觀察腦神經元活動、腦實質代謝和腦血流變化。多項靜息態腦fMRI研究[3,19-21]結果表明，發生放射性腦損傷的NPC患者腦局部活動、腦區之間功能連接及大尺度腦網絡存在異常。ZHANG等[19]應用局部一致性(regional homogeneity, ReHo)和種子點功能連接(functional connectivity, FC)方法分析63例NPC患者的腦血氧水平依賴信號，發現與放療前相比，放療后0～60個月，在無放射性腦損傷與存在放射性腦損傷患者均可見放射線劑量集中區(顳葉)ReHo減低、放射線劑量非集中區(顳葉外腦區)ReHo升高；后續種子點FC觀察結果進一步表明，放射性腦損傷患者的感覺運動網絡及默認網絡相關腦區FC模式出現了功能分化及重組。

MR波譜(MR spectroscopy, MRS)和MRI灌注技術現已廣泛用于研究NPC放射性腦損傷。有學者[22]以MRS對放療后NPC患者進行隨訪，分析雙側顳葉海馬區腦白質N-乙酰門天冬氨酸(N-acetyl aspartate, NAA)、肌酸(creatine, Cr)、膽堿(choline, Cho)代謝，發現放療后3個月內NAA/Cr、Cho/NAA及Cho/Cr均下降，4～12個月則呈上升趨勢。Cho/Cr、Cho/NAA減低主要與膠質細胞的細胞膜合成和降解速度有關，其動態變化趨勢與sMRI所見腦白質纖維束平行本征值、垂直本征值和FA的“損傷-修復”改變相似。

馮霞等[14,23]以MRI灌注技術觀察NPC患者，發現與放療前相比，放療后0～6個月顳葉相對血流量(relative cerebral blood flow, rCBF)較放療前顯著降低，放療6個月后rCBF逐漸回升但仍低于正常水平，提示射線造成的血管損傷可能是放射性腦損傷的發病機制之一。受放射線照射影響，腦實質內的中、小血管內皮損傷、血管壁彈性減低，局部血流量減低；隨時間推移，血管壁逐漸修復、新生血管形成使rCBF有所回升，但新生毛細血管內皮細胞間隙缺少連接，血管壁通透性高于正常血管，導致rCBF未能恢復至正常水平。

YANG等[24]分別以0、10、20、30及40 Gy對5、7、7、7、7只體質量為180～220 g的SD大鼠進行單次全腦照射，于其后第5天采集動態對比增強MRI(dynamic contrast enhanced-MRI, DCE-MRI)、體素內不相干運動彌散加權成像(intravoxel incoherent motion-diffusion weighted imaging, IVIM-DWI)，發現大鼠的容積轉運常數(volume transport constant, Ktrans)、血管外細胞外間隙容積分數(extravascular extracellular space fraction, Ve)及血漿容積分數(plasma volume fraction, Vp)均隨輻射劑量增高而增加，灌注相關彌散系數(D*)和灌注分數(f)亦呈類似變化。放射性腦損傷可能與血腦屏障破壞有關[6]。利用DCE-MRI可獲得與血腦屏障功能完整性有關的定量信息，Ktrans改變可反映血腦屏障受損程度。IVIM可通過f和D*評估組織微循環變化，后者可能與血腦屏障破壞有關，有待進一步觀察。

4 影像組學研究NPC放射性腦損傷

近年來，國內外學者將機器學習算法用于早期診斷和預測放射性腦損傷，并開展一系列影像組學研究。ZHANG等[3]基于皮層的比率低頻振幅(fractional amplitude of low frequency fluctuation, fALFF)分析放療后放射性腦損傷與無放射性腦損傷組NPC患者腦功能的差異，并將其作為特征納入支持向量機分類模型，采用留一法交叉驗證，以篩選有效特征，其預測放射性腦損傷發生的準確率為80.49%，曲線下面積(area under the curve, AUC)為0.76，特異度為78.95%，敏感度為81.82%，表明fALFF可能作為影像學標記物用于診斷放射性腦損傷。此外，該研究團隊還基于多變量模式分析，以放療后0～33個月放射性腦損傷組與無放射性腦損傷組之間功能連接密度(functional connectivity density, FCD) 的差異為特征構建模型，以預測放射性腦損傷，發現聯合應用顳葉、視覺處理系統、感覺運動系統和默認網絡相關腦區FCD能有效預測放射性腦損傷，整體準確率達89.13%[25]。有學者[26]提取T1WI、T2WI和增強T1WI中的內側顳葉的紋理特征，利用隨機森林算法構建模型，用于預測放射性腦損傷的效能良好(AUC=0.83)。以上研究雖樣本量均較小，卻為后續大樣本研究構建魯棒性和泛化能力更強的NPC放射性腦損傷預測模型奠定了基礎。

5 小結與展望

目前早期診斷NPC患者放射性腦損傷仍較困難，許多研究尚處于探索階段。sMRI和fMRI有助于評估NPC患者放療后腦實質發生器質性病變之前的宏觀結構、微觀結構、代謝及血流灌注變化，幫助理解其發病機制，對實現早期診斷具有重要意義。期待未來開展包括MRI、臨床診療信息、血清生物學信息及細胞基因轉錄水平信息等融合多項多模態數據的前瞻性、大樣本、多中心、縱向研究，以準確預測NPC放射性腦損傷。