中醫藥治療肺動脈高壓研究進展

蔡 然 宋 軼

肺動脈高壓(Pulmonary hypertension，PH)是以肺部小動脈的收縮及血管結構重塑、血栓形成、肺動脈壓升高(靜息時平均肺動脈壓≥25 mm Hg，1 mm Hg≈0.133 kPa)為主要病理改變的疾病，最終可導致右心室衰竭[1]，對患者的生命健康造成嚴重影響。PH的發生機制復雜，涉及肺血管舒縮功能障礙、血管結構重建、免疫炎癥反應等多種病理過程，多機制共同參與PH的發生發展。目前的治療藥物主要以舒張血管和抑制肺動脈平滑肌細胞增殖為主[2]，其價格昂貴，臨床依賴性強，因此尋求更有效的PH防治措施具有重要意義。

中醫藥具有多靶點、多機制的藥理作用特點，對PH的治療具有顯著的作用優勢，研究表明中藥可通過改善肺血管內皮細胞功能、抗肺動脈平滑肌細胞(Pulmonary artery smooth muscle cells，PASMCs)增殖、降低免疫炎癥反應、擴張肺血管等途徑，在一定程度上緩解患者的臨床表現，改善患者心肺功能[3]。隨著中醫藥現代化研究的進一步發展，中醫藥在PH的防治中得到了更廣泛的推廣應用。本文歸納分析了近年來中醫藥防治PH的研究進展并對其作用機制進行綜述。

1 中醫對PH病機的認識

中醫沒有明確記載肺動脈高壓的病名，后世醫家常根據其臨床癥狀將其歸屬于“喘證”“肺脹”“咳嗽”“胸痹”“痰飲”等范疇。PH病因病機復雜，總屬本虛標實，《靈樞·脹論》言其病因病機為“虛滿而喘咳”；巢元方在《諸病源候論·咳逆短氣候》中指出“微寒所傷”是此病的外因，而“肺本虛，氣不足”則是此病的內因；張景岳在《景岳全書》中認為此病分為虛實兩端，將“邪氣實”及“元氣虛”歸為此病的重要病機；現在諸醫家結合古代對此病的認識以及各自的臨床診療經驗，對PH的中醫病因病機提出了更詳細的理解，多數醫家論述PH病機多為正虛為本，邪實為標，疾病在本為元氣不足、大氣下陷、心氣虧損、肺腎氣虛或陰陽兩虛，疾病在標為氣滯血瘀、痰濁內阻，治療原則當根據疾病所處的不同階段，靈活辨證論治。

2 中藥單體

2.1 丹參素丹參素為丹參的主要水溶性活性成分，具有調節免疫、抑制血栓形成、抗炎等藥理作用，能夠通過抑制PASMCs的增殖從而改善PH肺動脈血管重塑[6]；丹參素可通過調控信號傳導蛋白Smad3 micro RNA表達下調，并上調Smad7 micro RNA，抑制TGF-β1信號傳導途徑，從而發揮抗PH血管重塑作用。

2.2 丹參酮II A丹參的主要脂溶性組分為丹參酮II A，其水溶性衍生物—丹參酮II A磺酸鹽，已在臨床中廣泛應用于心血管疾病的治療。研究發現，丹參酮II A磺酸鹽可通過調控Akt信號通路，抑制PASMCs遷移及MMP-9的生物活性，抑制c-Jun磷酸化、NF-κB和AP-1 DNA 結合，從而降低右心室收縮壓，改善右心室以及外周肺血管重塑[7]，并可通過調控蛋白激酶G信號，進一步抑制PASMCs增殖，降低PH肺血管阻力[8]。

2.3 三七皂苷R1三七皂苷R1為中藥三七的皂苷類活性組分，具有活血止血的臨床功效。研究表明，三七皂苷R1對慢性低氧及野百合堿誘導的PH大鼠具有抑制肺動脈血管平滑肌細胞鈣離子內流并改善肺動脈重塑的作用[9]。

2.4 雷公藤甲素雷公藤甲素是雷公藤的主要藥理成分之一，屬于環氧化二萜內酯化合物，具有祛風通絡、消腫止痛的功效。雷公藤甲素可通過抑制博來霉素誘導的TGF-β表達，進而抑制慢性炎癥導致的肺纖維化，從而改善PH的進展[10]。研究表明，其具有調控血管免疫炎癥反應的治療作用，并可通過減輕右心室肥厚、抑制血管內皮細胞遷移率、改善血管生成等方面調控肺血管重構，進而改善PH臨床癥狀[11,12]。

2.5 燈盞花素燈盞花素是燈盞花中的黃酮類有效成分之一，主要包括燈盞乙素和少量燈盞甲素，具有擴張微血管、改善血流灌注、抗血栓等藥理作用[13]，其對肺動脈血管重塑的改善作用是通過抑制PASMCs增殖來實現的，并可通過調控血清一氧化氮(NO)、內皮素-1(ET-1)、cAMP及cGMP，降低肺動脈收縮壓，改善PH患者臨床癥狀[14]。

2.6 苦參堿苦參堿是從苦參中提取出的喹喔啉生物堿，因其具有誘導凋亡和阻滯細胞周期的藥理作用，其臨床常用于抗腫瘤治療。研究表明，苦參堿可通過調控NF-κB p65信號通路，下調NF-κB、TNF-α和IL-1β等炎性因子的表達水平，抑制PH大鼠炎癥反應[15]，并可通過調控eNOS生物活性，促進NO的生成和釋放，顯著抑制肺血管內皮細胞損傷及PASMCs增殖，調控細胞凋亡改善PH病理變化[16,17]。

3 單味中藥

3.1 川芎川芎為臨床常用活血行氣中藥，其性溫味辛，含有苯酞類、萜烯類、有機酸及生物堿等多種類型的化學成分[18]。川芎廣泛應用于心血管疾病的臨床治療，其主要活性成分川芎嗪可通過降低紅細胞比容、抑制血流動力學改變、改善患者的血管平滑肌重塑，并可抑制自由基的釋放、調控免疫炎癥反應、抗血小板聚集、增強支氣管的舒縮功能、擴張心肌血管，緩解肺動脈壓力的病理性升高，進而緩解PH患者的臨床癥狀[19]。以川芎為主要成分的川芎平喘合劑可以通過調節RhoA/Rock信號通路主要成員Rock 1及Rock 2，顯著抑制慢性阻塞性肺疾病相關PH大鼠肺動脈平滑肌細胞增殖，改善肺血管重塑，減輕右心室肥大程度[20]。

3.2 當歸當歸為臨床常用活血補血中藥，具有促進紅細胞生成、溶解血栓、改善血液循環等作用，其重要有效成分阿魏酸可參與調控花生四烯酸的生物代謝，抑制血小板聚集。研究表明，當歸注射液可抑制缺氧條件下肺血管收縮，抑制肺小動脈血管管壁增厚，減少細胞核抗原增殖和增加iNOS的表達，改善慢性缺氧導致的PH病理改變，并可顯著改善慢性支氣管炎合并肺氣腫、肺動脈高壓患者的肺動脈高壓情況及心理狀態，緩解臨床癥狀[21]。

3.3 黃芪黃芪為補中益氣要藥，可降低PH大鼠平均肺動脈壓，抑制肺組織中ET-1表達水平，提高NO含量，緩解肺內PASMCs及肺小動脈血管重塑[22]，顯著改善PH狀態，其作用機制有待進一步深入研究。

3.4 睡茄通過茄科植物睡茄(WthaniasomniferaL.)干預野百合堿誘導的大鼠PH模型，結果發現，其可通過減輕氧化應激損傷、抑制炎癥反應、促進細胞凋亡、改善內皮細胞功能障礙及抑制增殖等途徑，降低肺動脈壓及右心室壓，進而改善PH病理性改變[23,24]。

4 中藥復方

4.1 血府逐瘀湯氣滯血瘀為PH的重要病機之一，理氣活血化瘀法為其關鍵治療大法，運用血府逐瘀湯治療可改善PH病理改變。通過觀察血府逐瘀湯對PH大鼠的改善效果及機制，結果表明，其可通過抑制mTOR及NF-κB信號通路激活，有效降低大鼠右心室及肺動脈壓力，降低右心肥厚指數(RVHI)，改善PH大鼠肺血管重構和右心肥厚[25]；上調血漿一氧化氮(NO)，下調內皮素-1(ET-1)水平[26]，并可通過調控PI3K/AKT/mTOR信號通路，降低肺小動脈血管壁厚度，改善管腔狹窄程度，抑制膠原纖維沉積[27]。

4.2 苓桂術甘湯陽虛水泛證為PH臨床常見證型，當以溫陽利水為治，通過臨床觀察苓桂術甘湯對低氧性肺動脈高壓的治療效果發現，苓桂術甘湯干預可顯著改善治療組患者心肺功能指標、血氣分析指標，改善中醫證候積分及降低不良反應的臨床發生率，并可下調血清NT-pro BNP水平，證明苓桂術甘湯可緩解患者低氧損傷，治療PH的臨床療效確切[28]；基于MCT誘導的PH大鼠模型，研究表明，苓桂術甘湯抗肺動脈高壓的作用機制可能與調節NF-κB介導的炎癥信號通路及降低神經內分泌因子水平有密切關系[29]。

4.3 芪白平肺膠囊芪白平肺膠囊臨床中常用于治療慢性阻塞性肺疾病，通過對其防治PH的作用效果及機制研究表明，其可通過調控NO途徑，促進KATP通道開放，改善肺動脈血管舒縮功能[30]，并可下調Ca2+/calcineurin/NFATc 3途徑的關鍵分子表達，有效抑制缺氧誘導時PASMCs增殖導致的PH肺血管重構[31]。

4.4 自擬方在PH的治療中，各醫家除應用傳統成方之外，還根據PH不同的病因病機，結合對發病機制的不同認識，創制了具有良好臨床療效的自擬方，在PH的臨床治療中發揮了積極的作用。朱亞琴等[32]通過觀察自擬補肺溫腎活血方對COPD穩定期合并PH的臨床研究發現，服用補肺溫腎活血方3個月后，觀察組FEV1、FEV1/FVC水平均顯著上調，肺動脈壓力顯著下降；張慧儉等[33]通過自擬益氣活血補腎湯干預慢性阻塞性肺疾病合并PH氣虛型老齡患者，研究表明，治療組在臨床療效、臨床癥狀評分、肺功能、肺動脈壓、呼吸困難指數、肝腎功能、不良反應及再次入院率方面均有不同程度改善。

5 中藥復方結合其他中醫療法

中醫其他非藥物療法作為重要的補充手段，對PH的治療起到了很好的輔助作用。研究表明，運用理肺湯合并穴位埋線干預PH患者，可顯著改善臨床表現，降低患者PASP，有效延緩疾病發展，顯著提高患者的生存質量[34]，該方案以扶正固本為主，祛邪為輔，既可補肺脾腎，兼顧化痰祛瘀，并結合固本培元、益氣補腎的穴位埋線法以增強對PH扶正功效；PH為肺、脾、腎三臟氣虛之證，血瘀絡阻為標，虛實夾雜為本，故治以補肺脾腎固本為主，緩則治其本，佐以活血化瘀，故可采用中藥復方調補三臟，結合艾灸法以溫通經絡，調達氣血，通過觀察中藥聯合艾灸對慢阻肺并PH患者的血液流變學影響，研究發現該療法可顯著改善慢阻肺并PH患者的血液黏稠度，改善患者的中醫臨床證候，對提高患者生存質量發揮了積極作用[35]。

6 結語

PH是以肺血管結構及功能的改變、肺血管內部阻力進行性增加為特征的循環系統疾病，最終會導致右心室心力衰竭，嚴重者甚至發生死亡。PH的主要治療目的是提高運動耐量，緩解患者的臨床癥狀，進而延緩病情進展、提高患者生存期限及生存質量。PH病因病機復雜，需要更深入的研究闡明其發生發展機制，且目前的治療藥物具有一定局限性，而中醫藥具有多組分、多靶點、多機制的作用優勢，積極尋求有效的治療策略，中醫藥將大有可為。隨著中醫藥技術的不斷發展，各種中藥制劑不斷優化，臨床效果及應用安全性均得到提高；同時，針對PH的中西醫結合治療方案也越來越受到重視，發揮中醫整體觀念、辨證論治的理論特點以及多靶點、多機制協同的治療優勢，加強中西醫結合的研究，將會給PH患者帶來更好的治療策略。