腫瘤血管新生及中醫藥抗腫瘤血管新生的研究進展

張金華 田園 楊曉萍

【摘要】 腫瘤血管新生是腫瘤細胞、內皮細胞等相互作用的復雜過程，其受到多種促血管生長因子、抑制因子、信號通路等的調控，腫瘤血管新生促進腫瘤的發生發展、轉移。近年來，不少研究證實一些具有扶正、化淤、解毒等功效的單味中藥及活性成分、中藥復方或中成藥可通過促進腫瘤血管內皮細胞凋亡及抑制其增殖遷移，抑制血管生成因子等的表達，抑制基質金屬蛋白酶的表達，多途徑、多靶點抑制腫瘤血管新生。該文就腫瘤血管新生及中醫藥抗腫瘤血管新生研究進展作一綜述。

【關鍵詞】 腫瘤;血管新生;血管內皮生長因子;中醫藥;機制

Research progress on tumor angiogenesis and anti-tumor angiogenesis of traditional Chinese medicine Zhang Jinhua△， Tian Yuan，Yang Xiaoping. △Department of Oncology， Jingmen First People’s Hospital， Jingmen 448000，China

Corresponding author，Zhang Jinhua， E-mail： okfrom@126.com

【Abstract】 Tumor angiogenesis is a complex process of interaction between tumor cells and endothelial cells， which is regulated by a variety of angiogenic factors， inhibitors and signaling pathways， etc. Tumor angiogenesis promotes the incidence， development and metastasis of tumors. Recent studies have validated that some single traditional Chinese medicines and active ingredients， traditional Chinese medicine compounds or Chinese patent medicines with the functions of strengthening， removing blood stasis and detoxifying can promote the apoptosis of tumor vascular endothelial cells， inhibit the proliferation and migration of tumor vascular endothelial cells， suppress the expression of angiogenesis factors and down-regulate the expression of matrix metalloproteinases， thereby suppressing tumor angiogenesis in a multi-channel and multi-target manner. In this article， research progresses on tumor angiogenesis and anti-tumor angiogenesis of traditional Chinese medicine were reviewed.

【Key words】 Tumor; Angiogenesis; Vascular endothelial growth factor; Traditional Chinese medicine; Mechanism

腫瘤血管新生是腫瘤細胞、內皮細胞等相互作用的復雜過程，其主要過程是內皮細胞受到腫瘤細胞等分泌的促血管生長因子的刺激被激活，分泌多種蛋白酶，使血管基底膜及細胞外基質被降解，內皮細胞在多種趨化因子作用下增殖游走、出芽，在黏附分子作用下與周細胞形成管腔，成熟和穩定后產生新的腫瘤血管。腫瘤血管新生是腫瘤生長、侵襲轉移的重要基礎，其過程受到多種促血管生長因子或抑制因子、信號通路等的調控。中醫藥具有多種有效活性成分，可以多途徑、多靶點抑制腫瘤血管新生，因此在抑制腫瘤血管新生方面具有獨特優勢。

一、腫瘤血管新生的研究

腫瘤血管新生的調控因素較多，近年來有關腫瘤血管新生的研究主要集中在對血管生長因子如血管內皮生長因子（VEGF）、缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）、環氧合酶-2（COX-2） 、轉化生長因子-β1（TGF-β1）等方面的研究。

1.VEGF

VEGF是一種具有多種生物活性功能的糖蛋白，VEGF包括VEGF-A、VEGF-B及VEGF-C等，與血管內皮細胞上其相應受體VEGFR1、VEGFR2及VEGFR3等特異性結合，引起受體二聚化，胞內激酶活化，催化底物蛋白磷酸化，最終啟動細胞內信號傳導，產生生物學效應，刺激內皮細胞增殖、遷移，增加血管通透性，促進腫瘤血管新生[1]。趙春清等（2014）研究發現，大腸癌組織中VEGF高表達，且與微血管密度（MVD）呈明顯正相關，說明VEGF促進大腸癌血管新生。

2. COX-2

COX-2可抑制內皮細胞凋亡、促進其遷移、上調多種促血管生長因子的表達，從而促進腫瘤血管新生[2]。研究者發現，COX-2是合成前列腺素的限速酶，通過前列腺素E2上調VEGF的表達，促進肝癌的血管新生及發生發展。

3. HIF-1α

HIF-1是由HIF-1α和HIF-1β亞基組成的一種異二聚體轉錄復合物，在缺氧條件下HIF-1α穩定化，HIF-1α易位至細胞核并與HIF-1β結合形成活性HIF-1復合物，激活調節細胞存活的VEGF等各種基因的轉錄。俞崢等[3]發現，在肺轉移瘤組織中HIF-1α和VEGF的表達呈正相關，且兩者的表達在轉移瘤中明顯高于原發非小細胞肺癌組織中的表達，提示HIF-1α可能通過上調VEGF表達，促進腫瘤血管生成及轉移。

4. TGF-β超家族成員

Saito 等（1999年）認為TGF-β1在多種腫瘤組織中都有高表達，具有調控上皮細胞分化增殖的作用，可通過上調VEGF表達，促進腫瘤血管新生。

5.血管生成素-2（Ang-2）與特異性酪氨酸激酶受體-2（Tie-2）

Ang-2分布于內皮細胞及腫瘤細胞等，可以增加內皮細胞對相關生長因子的敏感性，降低內皮細胞之間的黏附，促進內皮細胞遷移，從而刺激腫瘤血管新生。Tie-2 是Ang的受體，參與調控腫瘤血管的成熟、重塑。劉新蘭等[4]發現，Ang-2及Tie-2在大腸癌組織中高表達，Ang-2及Tie-2的表達與MVD呈正相關，提示Ang-2及Tie-2促進大腸癌血管新生。

6.堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）

bFGF 是一種多肽類生長因子，可以刺激內皮細胞增殖、遷移，促進腫瘤血管新生。有研究發現，大腸癌組織中bFGF 高表達，而且其表達與MVD呈正相關，提示bFGF可能通過刺激內皮細胞增殖等作用，促進大腸癌血管新生。

7.信號傳導和轉錄激活因子3（STAT3）

STAT3是一種可調控細胞增殖、血管新生等多種細胞過程的轉錄因子，可促進VEGF的表達，參與腫瘤血管新生。伍婧等[5]發現，大腸癌組織中STAT3、VEGF的表達明顯上調，而且與微血管計數呈正相關，提示STAT3可上調VEGF的表達，促進大腸癌血管新生。

8. Wnt/β-catenin信號通路

Wnt/β-catenin信號通路主要由β-catenin匯集到細胞核內激活下游靶基因如VEGF、c-myc、cyclinDl、基質金屬蛋白酶（MMP）-7等的轉錄表達，參與腫瘤的血管新生、增殖轉移等。劉宣等[6]研究發現，Wnt/β-catenin信號通路的激活可誘導人結腸癌HCT116細胞VEGF的表達，從而促進大腸癌血管新生。

9. MMP

MMP可降解血管基底膜及細胞外基質中的膠原等基質成分，促進血管內皮細胞遷移，從而促進血管新生。江忠清（2003）等研究發現，MMP-9在宮頸癌細胞膜、細胞漿中高表達，且與MVD呈正相關，表明MMP-9可促進宮頸癌血管生成。高雙英等[7]研究表明，腫瘤相關巨噬細胞可上調MMP-2表達，促進結腸癌血管新生。

10.血管內皮細胞抑制素

血管內皮細胞抑制素是內源性抗血管生成因子，通過誘導血管內皮細胞凋亡、抑制其增殖及遷移，抗血管生成。姚強等[8]研究發現內皮細胞抑制素抑制小鼠肉瘤移植瘤的血管生成及腫瘤生長，且其作用具有濃度依賴性。

二、中醫藥抗腫瘤血管新生的研究

腫瘤血管新生在不少中醫學家認為是因痰濁、淤血、濕毒等伏邪、余毒長期搏結、侵蝕絡脈，導致其無節制過度增生發生改變，導致腫瘤的復發和轉移[9]。有學者認為，正氣虛損能影響機體的免疫自穩和監視功能，形成免疫抑制的腫瘤微環境，促進腫瘤血管新生，故正氣虛損是腫瘤血管新生的內在因素[10]。不少具有活血化淤、健脾祛濕解毒、化痰降濁、扶助正氣等功效的中藥及復方等已被現代醫學研究證實具有抗腫瘤血管新生的作用，其主要作用機制體現在3個方面：促進腫瘤血管內皮細胞凋亡及抑制其增殖遷移，抑制腫瘤血管生長因子的表達，抑制MMP的表達。

1.促進腫瘤血管內皮細胞凋亡及抑制其增殖遷移

1.1單味中藥及活性成分

腫瘤血管內皮細胞增殖遷移是腫瘤血管新生的重要過程。現代研究表明，一些具有扶正、解毒等功效的單味中藥及活性成分可直接作用于腫瘤血管內皮細胞，促進其凋亡、抑制其增殖遷移。王志雄等[11]發現桑葉可誘導乳腺癌血管內皮細胞凋亡，阻滯細胞周期，抑制乳腺癌血管內皮細胞的增殖。李卓虹等[12]研究表明，中藥青黛的活性成分靛玉紅，可抑制肝癌血管內皮細胞的增殖遷移，抗肝癌血管新生。

1.2 中藥復方或中成藥

部分解毒祛淤、扶正功效的中藥復方或中成藥也可直接作用于腫瘤血管內皮細胞，促進其凋亡或抑制其增殖遷移。尹麗慧等（2002年）發現，參麥注射液可抑制內皮細胞增殖遷移，抗血管新生，而且其作用呈劑量依賴性。賈英杰等（2004年）研究發現解毒祛淤復方（姜黃、蜂房等）可促進腫瘤血管內皮細胞凋亡，抑制家兔角膜移植瘤的血管生成。

2.抑制VEGF等血管生成因子的表達

2.1單味中藥及活性成分

現代研究表明，一些活血化淤、扶正、化痰、解毒功效的單味中藥及活性成分可抑制VEGF等血管生成因子的表達。Sui等[13]研究發現，丹參酮ⅡA磺酸鈉能夠抑制裸鼠大腸癌移植瘤的微血管生成，并下調HIF-1α的表達抑制腫瘤血管新生。徐步遠等[14]研究發現，姜黃素可能通過下調Lewis肺癌小鼠內VEGF的表達、上調血管內皮細胞抑制素的表達，抑制腫瘤血管生成。陳敏遠等[15]研究表明，大黃素可能通過下調Ang-2、Tie-2及VEGF等的表達，對胰腺癌SW1990細胞裸鼠原位移植瘤的新生血管有抑制作用。Liu等[16]發現，氧化白藜蘆醇可下調CD31、VEGFR3及VEGF-C表達，抑制小鼠H22肝癌血管新生。Lin等[17]研究發現，夏枯草可能通過抑制STAT3信號通路活性，下調VEGF-A、VEGFR2的表達，抗人結腸癌HT-29細胞裸鼠移植瘤血管新生。

2.2 中藥復方或中成藥

部分健脾解毒、活血化淤等功效的中藥復方或中成藥，可直接或間接抑制VEGF等血管生成因子的表達。劉寧寧等[18]發現，健脾解毒方（黃芪、野葡萄藤等）可能通過調控Wnt/β-catenin信號通路，使幽門螺桿菌誘導的人胃癌細胞VEGF、bFGF、Ang-2表達下調，從而抑制胃癌血管新生。王興龍[19]發現，健脾益氣方劑（黨參、白術、當歸等）可能通過下調VEGF、VEGFR2、HIF-1α及COX-2的表達，抑制胃癌SGC-7901血管新生。夏雨等[20]發現中藥復方腸復康膠囊（薏苡仁、人參、莪術等）可能通過下調VEGF、VEGFR2的表達，抑制人結腸癌HT29細胞裸鼠移植瘤的腫瘤血管新生。

3.抑制MMP的表達

3.1單味中藥及活性成分

研究表明，一些具有活血化淤、解毒功效的單味中藥及活性成分，可抑制MMP的表達。袁昌勁等[21]發現，去甲斑蝥素能抑制人結腸癌細胞HCT-116裸鼠皮下移植瘤血管新生，其機制可能是下調MMP-2、VEGF及內皮細胞鈣黏蛋白等的表達。Sinha等[22]發現，葫蘆素B抑制乳腺癌血管新生的機制，可能與抑制VEGF介導的FAK磷酸化和MMP-9的表達有關。

3.2 中藥復方或中成藥

部分扶正、活血化淤、解毒等功效的中藥復方也可直接或間接下調MMP-2、MMP-9的表達。王中奇等[23]研究發現，肺巖寧方（黃芪、白術等）能抑制C57BL/6小鼠Lewis肺癌血管新生，其機制可能是下調MMP-2、MMP-9的表達。張夢月等[24]發現，黃連解毒湯（黃連、黃芩等）可能通過抑制MMP-9、VEGF的表達，抗小鼠S180肉瘤血管新生。楊彥等[25]發現，解毒活血復方（喜樹果、薏苡仁）抑制人結腸癌LoVo細胞裸鼠原位移植瘤血管新生，可能機制與抑制STAT3的活性，下調VEGF、MMP-2的表達有關。

三、小 結

腫瘤血管新生是腫瘤發展轉移的關鍵因素，因此為有效控制腫瘤進展，必將不斷深入研究腫瘤血管新生的相關機制等。目前腫瘤血管新生的研究主要集中在VEGF及與之相關的血管生長因子、信號通路方面，研究顯示HIF、TGF-β1、STAT3、Wnt/β-catenin信號通路等都可通過調控VEGF的表達，參與腫瘤血管新生，為靶向抗腫瘤血管新生提供了依據。目前不少中醫學者對于腫瘤血管新生方面的認識是正氣虧虛為本，痰濁、淤血、濕毒等伏邪、余毒為標。根據中醫對腫瘤血管新生的理論認識，不少學者運用扶正、化淤、解毒等功效的單味中藥或中藥單體、中藥復方等進行現代實驗研究，證實了不少中藥可通過不同途徑、靶點抑制腫瘤血管新生，為今后的中醫藥抗腫瘤血管新生的臨床研究提供了科學依據。

參 考 文 獻

[1] 石鳳云，佟建洲.VEGF、ILK、CD151在腫瘤血管生成及膠質瘤中的研究進展.承德醫學院學報，2017，34（5）：422-424.

[2] 秦一雨，王健東，全志偉.膽囊癌血管生成的研究進展.中華肝臟外科手術學電子雜志，2016，5（1）：56-58.

[3] 俞崢，王峰，蔡東炎，等.缺氧誘導因子-1α、缺氧誘導因子-2α 和血管內皮生長因子在肺轉移瘤中的表達及其臨床意義.中華實驗外科雜志，2015，32（3）：629-631.

[4] 劉新蘭，黃英，魏建敏. Ang-2、Tie-2與MVD在大腸癌中的表達及臨床相關性研究.寧夏醫學雜志，2013，35（2）：107-110，96.

[5] 伍婧，鄧偉英，胡斌，等. STAT3與VEGF蛋白在結腸癌中的表達及對血管生成的影響.中國臨床研究，2017，30（2）：208-210.

[6] 劉宣，王炎，殷佩浩，等. Wnt/β-catenin信號通路對人腸癌細胞VEGF表達的調控作用.中國癌癥雜志，2012，22（12）：881-885.

[7] 高雙英，吳靜，楊貴麗.結腸癌腫瘤相關巨噬細胞的浸潤和MMP-2的表達、血管生成關系的研究.中國免疫學雜志，2016，32（3）：336-339，344.

[8] 姚強，施鑫，吳蘇稼.內皮抑素對實體腫瘤血管生成的抑制作用.江蘇醫藥， 2016， 42 （12）：1326-1329.

[9] 侯超，胡志希.基于血管生成的中醫藥抗腫瘤實驗研究的思考.湖南中醫雜志， 2014，30（2）：133-135.

[10] 楊彥，楊羚.基于“毒-虛-淤”探討腫瘤血管生成的中醫機制.成都中醫藥大學學報，2017，40（3）：115-116.

[11] 王志雄，高劍文，繆偉偉.桑葉對乳腺癌腫瘤血管內皮細胞抑制作用的研究. 河南大學學報（自然科學版），2015，45（2）：197-201.

[12] 李卓虹，祝朝富，安佰平，等.靛玉紅對腫瘤血管內皮細胞增殖遷移及血管形成的影響.云南中醫中藥雜志，2017，38（2）：72-75.

[13] Sui H，Zhao J，Zhou L，et al.TanshinoneIIA inhibits β-catenin/VEGF mediated angiogenesis by targeting TGF-β1 innormoxic and HIF-1α in hypoxic microenvironments in human colorectal cancer.Cancer Lett，2017，403：86-97.

[14] 徐步遠，潘顯閣，陳崇別，等.姜黃素對Lewis肺癌小鼠血管內皮成長因子和endostatin表達的影響.中國臨床藥理學與治療學，2017，22（2）：151-154.

[15] 陳敏遠，徐錦波，王兆洪，等.大黃素抑制胰腺癌裸鼠原位移植瘤新生血管形成的機制研究.浙江醫學，2019，41（8）：735-738.

[16] Liu Y，Ren W，Bai Y，et al.Oxyresveratrol prevents murine H22 hepatocellular carcinoma growth and lymph node metastasis via inhibiting tumor angiogenesis and lymphangiogenesis. J Nat Med，2018，72（2）：481-492.

[17] Lin W， Zheng L，Zhuang Q，et al.Spica prunellae promotes cancer cell apoptosis，inhibits cell proliferation and tumor angiogenesis in a mouse model of colorectal cancer via suppression of stat3 pathway.BMC Complement Altern Med，2013，13：144.

[18] 劉寧寧，周利紅，孫筱婷，等.健脾解毒方通過Wnt/β-catenin信號通路下調幽門螺桿菌誘導的胃癌血管生成因子的研究.上海中醫藥雜志，2017，51（10）：84-88.

[19] 王興龍.健脾益氣方劑含藥血清對胃癌細胞生長及血管新生的影響.海南醫學院學報，2019，25（10）：750-753，757.

[20] 夏雨，李濤，孫名揚.中藥復方腸復康膠囊通過VEGF/VEGFR2信號通路干預結腸癌血管生成實驗研究.中國免疫學雜志，2020，36（11）：1318-1323.

[21] 袁昌勁，余濤，侯風剛，等.去甲斑蝥素對裸鼠結腸癌移植瘤血管生成的影響及其機制.華中科技大學學報（醫學版），2013，42（3）：278-281，298.

[22] Sinha S，Khan S，Shukla S，et al.Cucurbitacin B inhibits breast cancer metastasis and angiogenesis through VEGF-mediated suppression of FAK/MMP-9 signaling axis. Int J Biochem Cell Biol，2016，77（Pt A）：41-56.

[23] 王中奇，鄧海濱，吳繼，等.肺巖寧方組分對小鼠腫瘤血管生成與MMP-2、MMP-9關系的研究.中國中西醫結合雜志，2011，31（9）：1229-1233.

[24] 張夢月，孫燕，于寧，等.黃連解毒湯對S180肉瘤、MVD及VEGF、MMP-9表達的影響.沈陽醫學院學報，2017，19（2）：178-181，188.

[25] 楊彥，楊羚.解毒活血復方對人結腸癌LoVo細胞裸鼠移植瘤血管生成及VEGF、MMP-2表達的影響.中醫藥導報，2017，23（23）：22-25.

（收稿日期：2021-09-05）

（本文編輯：楊江瑜）