肺泡蛋白沉積癥影像學特征及誤診分析

劉 瑛，萬鈺磊

肺泡蛋白沉積癥(PAP)是一種少見的彌漫性肺部疾病，因其臨床表現沒有特異性，且影像學表現多樣，極易導致影像醫生漏診或誤診。本研究收集我院2009年8月—2020年11月23例經病理學檢查證實的PAP，其中首診誤診14例，誤診率60.87%。回顧性分析23例PAP的影像學表現，結合相關文獻，總結誤診原因，加強對PAP的認識，以提高影像醫生的診斷水平。

1 臨床資料

1.1一般資料 本組23例PAP中，男16例、女7例，年齡19～58歲，平均38.7歲。有吸煙史13例，其中5例年齡較大者吸煙史在20年以上，5例為不規律間斷吸煙10年左右，另3例近5年內偶爾吸煙；有長期粉塵接觸史3例，病史2～6年；有肺癌家族史1例，病程6個月；余6例無明確既往史。

1.2臨床表現 本組患者臨床癥狀均以胸悶、氣促、咳嗽咳痰為主。13例有吸煙史者，均伴活動后氣促，在吸煙史20年以上、年齡較大的5例中，3例1周內反復咳黃色或草黃色濃痰，2例3 d內間斷咳白色黏液樣痰；5例不規律間斷吸煙10年者，近6個月出現間斷性胸痛、發熱等癥狀；另3例僅出現輕微的胸悶不適感。3例有長期粉塵接觸史者，6年內陸續出現胸悶、進行性呼吸困難、口唇發紺及雙手杵狀指，并進行性加重。1例有肺癌家族史者，半年內出現輕度的胸悶、胸痛，伴痰中帶血癥狀1周。余6例無明顯特征性的臨床癥狀。血常規白細胞增高6例，(12.2～13.4)×109/L；肺功能檢查有7例肺活量減低，其中男5例(2.2～3.0 L)，女2例(1.8～2.3 L)；所有患者痰涂片抗酸染色及結核菌素試驗均為陰性，2例癌胚抗原(1.9～2.3 μg/L)、腫瘤標記物CYFRA21-1(5～7 ng/ml)及神經元特異性烯醇化酶(7.8～9.4 U/ml)均不高。

1.3影像學檢查

1.3.1胸部X線檢查：本組23例均使用Kodak公司生產的DirectView DR3000數字放射成像系統進行檢查，X線管電壓65～85 kV，管電流64～90 mA，曝光時間80～100 ms。9例癥狀較輕或無明顯癥狀者，呈雙肺彌漫性片狀及條索樣致密影，肺泡-肺間質浸潤改變，無明顯對稱性；其中6例無癥狀者雙肺野內中帶可見高密度影，類似云霧或絮狀，分布較為對稱，呈“蝶翼征”改變，肺上部肺野透亮度較好，病變不明顯，均未見明顯胸腔積液征象，心影亦無增大。見圖1。另14例癥狀較重或癥狀明顯者，肺部X線呈斑片狀致密影，并見纖維條索樣密度增高影，局部呈斑團樣改變，心影模糊或消失。

1.3.2胸部CT檢查：本組23例均使用GE公司生產lightspeed 16層螺旋CT進行檢查，掃描參數：管電壓120 kV，管電流250 mA，層距、層厚均為10 mm，螺距1.375，矩陣512×512。23例均可見雙肺彌漫性磨玻璃影，其內肺泡大多呈實變影，病灶分布對稱8例、不對稱15例；病變區域的磨玻璃影與小葉間隔增厚，交替或交織分布，呈“鋪路石”樣改變，實變區域近肺門處可見空氣支氣管征，病變累及大部分肺段，但與鄰近正常肺組織界限清晰，病灶形態多不規則，呈“地圖”樣改變。見圖2和3。所有患者均未見心影增大，均未見胸膜增厚，無胸腔積液及縱隔淋巴結增大；2例經肺泡灌洗術后復查胸部CT，肺野透亮度較灌洗前明顯增加。見圖4。

圖1 無癥狀肺泡蛋白沉積癥患者胸部X線片呈“蝶翼征”改變(女，41歲)

圖4 肺泡蛋白沉積癥患者肺泡灌洗術前后胸部CT表現(女，27歲)

1.4誤診情況 本組誤診14例中，誤診為肺纖維化5例、肺炎5例、塵肺3例、細支氣管肺泡癌1例，誤診時間8 d～2年。

1.5確診及治療 本組23例均經病理檢查證實。5例誤診為肺纖維化者，臨床常規抗感染及對癥支持治療后，癥狀好轉，但復診胸部CT發現肺部病變仍存在，盡管患者有明確的長期吸煙史，臨床及胸部CT考慮肺纖維化，但為進一步明確病灶性質，遂行肺穿刺活組織病理檢查，診斷明確后，除對癥支持治療外，通過積極戒煙、改善肺功能治療等得到良好效果。5例誤診為肺炎者，病情反復，經積極抗感染治療，短期內患者癥狀雖然緩解，但治療前后胸部CT對比觀察肺部病灶變化不大，為進一步明確病灶性質，4例行肺穿刺活組織病理檢查、1例行支氣管鏡檢查，診斷明確后，均積極戒煙、避免刺激性氣體或粉塵吸入，并行系統規范的抗感染治療5～7 d后，病情得以有效控制。3例有粉塵接觸史者，罹患塵肺多年，患者經抗感染及對癥支持治療效果不明顯，因臨床癥狀較重，且肺穿刺活組織病理檢查無法耐受，為明確肺部病灶性質，轉胸外科行胸腔鏡下肺活組織病理檢查，診斷明確后，臨床建議患者脫離粉塵工作環境，并住院治療，但患者堅持出院，出院時病情得以有效控制，后失訪。1例有肺癌家族史者，前期于當地衛生院診斷為“肺炎”，經不規律治療后，近期出現痰中帶血，胸部CT發現肺部彌漫性病變，與之前CT表現比較變化不明顯，結合患者家族史考慮細支氣管肺泡癌可能，為進一步明確病灶性質，遂行纖維支氣管鏡檢查，診斷明確后，積極進行對癥支持治療，避免肺部感染，患者癥狀消失，病情得以有效控制。另9例臨床癥狀較輕或無明顯癥狀者，于外院體檢或行其他疾病檢查時發現肺部病灶，為進一步明確病因及診斷來我院就診，我院門診均以“肺部炎癥”收入院，臨床通過抗感染治療后，患者并無明顯癥狀加重或減輕表現，遂行胸部CT檢查發現肺部病變與外院檢查無明顯差異，結合患者癥狀較輕或無癥狀，但影像學表現明顯，且具有PAP典型的CT征象，首診考慮PAP可能，為進一步驗證診斷，均行肺穿刺活組織病理檢查以明確病灶性質，診斷明確后，7例常規對癥支持治療，加強營養并減少活動或避免重體力勞動，另2例行肺泡灌洗術治療，病情均得到有效控制。

1.6胸腔鏡表現 胸腔鏡下可見肺表面呈暗紅色，失去正常肺臟鮮亮的光澤，其間夾雜大量黑色及灰白色纖維條索樣結構，表面不光滑，呈彌漫分布的結節樣小突起，質脆，取樣夾取樣后易出血，遂行胸腔鏡下電刀凝固止血，樣本剖面呈黑褐色，質硬，表面粗糙。

1.7病理檢查表現 鏡下可見肺泡腔內及肺泡間隔有大量淡紅色蛋白樣物質沉積，其間可見針狀裂隙，肺泡上皮細胞增生及間隔毛細血管充血，支氣管黏膜組織呈慢性炎性改變，PAS染色陽性，診斷為PAP。

1.8肺泡灌洗結果 灌洗液呈乳白色混濁液體，靜置后可見分層，涂片可見均勻一致的蛋白樣顆粒，夾雜脫落的肺泡上皮細胞，亦可見散在的肺泡巨噬細胞，免疫組織化學染色結果與活組織病理檢查一致。

1.9預后及隨訪 本組23例中，20例預后較好，3例塵肺出院時病情得到有效控制。本組6例無明顯癥狀者，主要以減輕活動量或降低勞動強度為主，輔以常規抗感染治療，避免粉塵及煙霧的刺激，囑患者每3個月復查，持續1年，預后良好，隨訪時間6個月～1年；3例癥狀較輕者，均為吸煙史較短的患者，積極戒煙并每半年復診，臨床癥狀及影像學檢查較前變化不大，隨訪時間1～3年，病情穩定，預后較好；14例癥狀較重者中，10例吸煙史較長者及1例肺癌家族史者，第1年每3個月復診，之后每半年復診，積極戒煙并給予對癥支持治療，此11例預后較好，隨訪時間均為3年；另3例塵肺失訪。

2 討論

2.1疾病概述 PAP較為少見，是一種呈彌漫性分布的肺部疾患，以肺泡腔內大量表面活性物質沉積為主要病理改變[1]。其臨床癥狀無特異性，主要以進行性呼吸困難、咳嗽咳痰為主，部分伴有胸痛、胸悶，多數患者病程進展緩慢，且少數患者有自愈傾向[2]。肺功能檢查常提示輕中度限制性通氣障礙，因此體征可見發紺、杵狀指等缺氧改變，還需注意本病的臨床癥狀較輕，但影像學表現明顯，即影像學改變常重于臨床癥狀[3]，本組病例即是如此，甚至有6例無癥狀。組織病理學檢查是診斷PAP的金標準，主要是肺泡腔或間質內充滿嗜伊紅細顆粒狀蛋白性物質，PAS染色陽性[4]；既往肺活組織病理檢查是本病明確診斷的主要途徑，但隨著對PAP認識的逐漸加深，越來越多的學者主張，結合臨床表現、影像學征象及肺泡灌洗結果也可做出PAP的診斷[5]，避免了有創檢查操作時導致的出血、氣胸、血胸或血腫等嚴重并發癥。PAP發病機制主要是由于抗粒細胞-單核細胞集落刺激因子(GM-CSF)抗體，阻礙了肺泡表面活性物質的降解，亦被稱為自身免疫性PAP，占所有病例的90%以上[6]；其他潛在的致病因素或基礎疾病亦可導致PAP發病，稱為繼發性PAP，主要見于有害物質的吸入，導致GM-CSF信號傳導障礙或肺泡巨噬細胞的減少[7]；先天性PAP極為罕見，主要見于新生兒，發病機制與基因突變相關[8]。結合患者病史及臨床表現，本組20例為自身免疫性PAP、3例為繼發性PAP。

2.2影像學征象

2.2.1X線表現：典型的PAP表現為“蝶翼征”改變，即雙側肺野可見對稱分布的，由肺門區向外周帶延續的肺泡實變影，局部可見網狀結節，呈不對稱浸潤改變，與肺水腫表現相似[9]；由于病灶以肺門區為主，肺門結構顯示模糊，肺門血管結構不清；肺野外周帶透亮度好，中內帶肺紋理增粗、增強；心影、雙側橫膈面顯示清楚，胸膜無增厚、牽拉等異常，極少出現胸腔積液及淋巴結增大征象。本組9例無明顯癥狀或癥狀較輕者X線均可見上述征象。

2.2.2CT表現：典型的征象為雙肺片狀磨玻璃影與增厚的小葉間隔交替重疊，形成“鋪路石”樣或“爛石路”樣改變[10]，其形成是由于肺泡表面活性物質填充，致使肺泡密度增高，以及膠原沉積和間隔輕微炎癥反應所致；病灶與正常肺組織界限清晰，病變內部蛋白沉積物不溶于水，增厚的小葉間隔限制其隨肺泡液流動，也一定程度上限制了病灶的蔓延，使病變周圍肺組織相對不受侵犯，隨病程進展逐步形成“地圖”樣改變[11]；病灶內蛋白樣物質沉積較多或伴有感染時，磨玻璃影密度增高，局部呈肺實變，其中可見空氣支氣管征[12]，若存在含氣的肺泡，與病灶內的實變影混雜并存，則出現“蜂窩狀”改變。需注意的是上述征象可單一存在，亦可同時并存，本組病例CT表現均可見上述征象。此外，少數病情較重的病例還可觀察到輕微的支氣管牽拉、局限性扭曲的葉裂等潛在的肺間質纖維化征象[13]。本組部分癥狀較重者在肺部炎癥得到有效控制后亦可見較為典型的PAP表現。在支氣管肺泡灌洗術后，磨玻璃影在一定的時間內消失或淡化，肺野透亮度增高，患者的癥狀也有所好轉，但小葉間隔線往往持續存在[14]，本組2例肺泡灌洗術后復查胸部CT，發現肺野透亮度較治療前明顯增加，但病灶仍存在。

2.3鑒別診斷

2.3.1肺纖維化：具有典型的勞力性呼吸困難癥狀，亦常見杵狀指等臨床體征，聽診出現爆裂音可高度提示肺纖維化可能[15]；CT表現為雙側胸膜下不對稱分布的網格狀影、蜂窩狀低密度影及磨玻璃致密影，此外伴有縱隔及肺門淋巴結增大，結合相關病史和CT征象，與PAP鑒別不難。

2.3.2肺炎：臨床常以發熱、咳嗽、咳痰為主要癥狀，患者起病急，短期內癥狀明顯加重，影像學表現以肺部斑片影或片狀致密影為主要特征，且隨癥狀加重影像學表現亦加重，臨床抗感染治療后，患者臨床癥狀明顯好轉，且肺部影像學表現亦明顯改善，此與PAP明顯不同。

2.3.3細支氣管肺泡癌：CT征象可見彌漫分布的粟粒性結節影，以中下肺野明顯，結節大小2～3 mm，分布對稱亦可不對稱[16]，無PAP“鋪路石”樣或“地圖”樣改變，二者鑒別不難。

2.3.4塵肺：一般有明確的長期粉塵接觸史，CT顯示病灶主要位于雙上肺，呈圓形或類圓形陰影，以肺野外周帶明顯，兩側基本對稱[17]，其發病部位與PAP明顯不同，結合病史更有助于二者鑒別。

2.3.5其他：肺泡性肺水腫有心力衰竭病史，影像學檢查常發現心影增大、胸腔積液等；肺含鐵血黃素沉著癥好發于幼兒期，肺野內中帶可見分布均勻的網狀及粟粒狀影。

2.4治療和預后 PAP病程進展緩慢，多數患者需要臨床干預治療。自身免疫性PAP預后較好，多數通過對癥支持治療病情可明顯改善，全肺灌洗術是自身免疫性PAP的標準治療方法[18]，通過物理灌洗，清除肺泡內沉積的表面活性物質，能迅速改善患者的肺功能，臨床癥狀和影像學表現亦可好轉，近年來針對抗GM-CSF抗體而開發的GM-CSF替代治療已經初見療效[19]，本組20例進行對癥支持治療，其中2例經肺泡灌洗術治療，預后均較好；繼發性PAP的治療主要是脫離致病環境，部分也需要全肺灌洗術治療，其預后取決于原發病的治療效果，本組3例長期粉塵接觸史患者經過脫離致病環境，并積極對癥治療效果明顯，出院時病情得到有效控制；先天性PAP治療方法是肺移植，此型預后較差。

2.5誤診原因分析及防范措施 ①臨床癥狀無特異性，放射科醫生對本病缺乏認識：PAP沒有典型的臨床表現且較為罕見，偶有病例亦難以想到本病的可能，本組病例最早收集于十幾年前，對放射科醫生，特別是年輕醫生，PAP的影像學征象較為陌生，診斷較困難，加之患者長期吸煙史，反復治療后好轉，導致病程遷延，影像學表現除了感染征象外，出現胸膜下網狀或“蜂窩狀”影，特別是出現與PAP類似的磨玻璃影，放射科醫生極易結合患者超長的病程，考慮肺部感染伴間質纖維化改變。本組5例誤診為肺纖維化者即是如此，均為吸煙20年以上、年齡較大者，分析當時首診放射科醫生考慮患者長期吸煙致使肺組織纖維化，從而導致誤診，提示醫生應加強相關疾病的學習。②未能緊密聯系臨床，盲從外院診斷結果：本組5例誤診為肺炎者，臨床以咳嗽、咳痰或是胸悶、發熱等癥狀為主，外院以“肺部感染”加以治療，雖然患者治療后癥狀好轉，但胸部CT提示肺部病灶仍存在且變化不大，甚至經糖皮質激素治療后仍無改變。分析當時放射科醫生未能結合患者臨床治療病程導致誤診，肺部感染經規范系統的抗感染治療多會好轉，CT征象的嚴重程度多與臨床癥狀相對應，因此提醒放射科醫生，在影像學征象與臨床癥狀不符時，應緊密結合臨床病程的發展，不盲從外院或首診結果。③受患者既往史干擾，對影像學征象分析不夠，未認真做鑒別：本組3例誤診為塵肺、1例誤診為細支氣管肺泡癌者，分析當時首診醫生僅根據患者長期粉塵接觸史及肺癌家族史，結合臨床癥狀及體征武斷做出診斷，而對患者胸部CT的相關征象分析不夠，塵肺病灶主要位于雙上肺，細支氣管肺泡癌的縱隔淋巴結常增大，且二者胸部CT表現均無“鋪路石”樣或“地圖”樣改變，因此提示在CT診斷過程中，需要結合多方面征象綜合考慮并進行鑒別，避免僅憑患者既往史或臨床表現武斷下結論。④放射科醫生診斷較為盲目，缺乏前后對照：PAP臨床無特異性表現，患者多合并肺部感染并出現相關癥狀后前來就診，首診較易誤診為“肺炎”或“肺部感染”，因感染灶掩蓋PAP典型表現，PAP合并感染時CT征象不典型容易誤診，患者經治療后臨床癥狀好轉，而影像學表現依舊明顯，但部分病例的診斷仍盲從外院或首診結果；故放射科醫生除了提高專業能力水平外，還應培養責任心，在做出診斷時，應及時對之前的影像學資料進行回顧性對照分析，認真對比治療前后的影像學表現，從而得出較為正確的結論。本組9例無癥狀或癥狀較輕者，CT診斷時即與外院影像學資料做了充分的對比從而避免誤診。

綜上所述，PAP是一種較為罕見的肺部疾病，影像學檢查尤其是CT征象具有一定的特異性，最主要的特點是與臨床癥狀表現不一致，在本病的診斷及鑒別中有著極為重要的作用，進一步確診依賴組織病理學檢查。