血清腫瘤標志物在肺癌不同病理分型中的應用價值

陳禮昌，滕鳳猛

肺癌是當前威脅人類健康的“頭等殺手”，發病率居惡性腫瘤的首位，由于缺乏診斷特異性，很大一部分患者失去最佳手術機會，只能行姑息保守治療。故早期預警腫瘤的發生發展對患者預后及病情評估至關重要。基于此種情況，有助于肺癌早期預警的血清學標志物就呈現出獨有的優點，尤其對一些不適合手術的患者，通過對其血清腫瘤標志物的分析判斷，能有助于臨床醫生對患者診療方案的制定及病情監測。本文探討6種血清腫瘤標志物癌胚抗原(CEA)、癌抗原125(CA125)、鱗狀細胞癌抗原(SCC-Ag)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)、細胞角蛋白19片段抗原(CYFRA21-1)和胃泌素釋放肽前體(ProGRP)在肺腺癌、肺鱗癌、小細胞肺癌3種肺癌病理類型間的診斷效能，以期為臨床醫生合理選擇腫瘤評價指標提供幫助。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年1—11月在本院住院治療的100例肺癌作為肺癌組，其中男79例，女21例；年齡(65.45±9.61)歲；肺腺癌25例(Ⅰ期2例、Ⅱ期6例、Ⅲ期8例、Ⅳ期9例)，肺鱗癌25例(Ⅰ期2例、Ⅱ期6例、Ⅲ期8例、Ⅳ期9例)，小細胞肺癌50例(局限期11例、廣泛期39例)。另選取肺部良性疾病(慢性阻塞性肺疾病32例、肺炎9例、支氣管擴張癥6例、肺結核3例)50例作為肺部良性疾病組，男37例、女13例；年齡(64.58±12.98)歲。2組性別、年齡比較差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經醫院醫學倫理委員會批準(倫理批件編號20210407002)。

1.2入選標準 肺癌患者經本院病理科組織學或細胞學檢查確診；入組前未行相關治療者；排除其他惡性腫瘤患者；肺部良性疾病為本院呼吸科有明確診斷的非腫瘤患者。

1.3檢測指標及判定標準 采用雅培i2000SR化學發光儀檢測各組CEA、CA125、ProGRP水平，試劑及標準品為其配套專用；采用深圳新產業生物醫學工程股份有限公司M4000P化學發光儀檢測SCC-Ag、NSE、CYFRA21-1水平，試劑及標準品為其配套專用。陽性判定標準：血清腫瘤標志物超過正常參考值上限視為陽性：CEA正常參考值0～10 ng/ml、CA125正常參考值0～35 U/ml、SCC-Ag正常參考值0～2.5 ng/ml、NSE正常參考值0～10 ng/ml、CYFRA21-1正常參考值0～7 ng/ml、ProGRP正常參考值0～65 pg/ml。

1.4統計學方法 應用SPSS 17.0軟件包處理數據。非正態分布計量資料以M(P25～P75)表示，組間比較采用非參數檢驗；計數資料以率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Medcalc軟件繪制受試者工作特征(ROC)曲線，評價6種血清腫瘤標志物兩兩聯合對肺腺癌、肺鱗癌、小細胞肺癌的診斷效能，曲線下面積(AUC)>0.7提示診斷效能較高。α=0.05為檢驗水準。

2 結果

2.1肺癌與肺部良性疾病患者6種血清腫瘤標志物水平比較 肺癌組患者CEA、CA125、SCC-Ag、NSE、CYFRA21-1、ProGRP水平明顯高于肺部良性疾病組患者(P<0.05，P<0.01)，見表1。

表1 肺癌與肺部良性疾病患者6種血清腫瘤標志物水平比較[M(P25～P75)]

2.2肺腺癌、肺鱗癌及小細胞肺癌患者6種血清腫瘤標志物陽性率比較 CA125在肺腺癌患者中陽性率最高，但在肺腺癌、肺鱗癌及小細胞肺癌患者間比較差異無統計學意義(P>0.05)；肺腺癌患者CEA陽性率高于肺鱗癌、小細胞肺癌患者，肺鱗癌患者SCC-Ag、CYFRA21-1陽性率高于肺腺癌、小細胞肺癌患者，小細胞肺癌患者NSE、ProGRP陽性率高于肺腺癌、肺鱗癌患者，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 肺腺癌、肺鱗癌及小細胞肺癌患者6種血清腫瘤標志物陽性率比較[例(%)]

2.3小細胞肺癌與非小細胞肺癌患者6種血清腫瘤標志物水平比較 小細胞肺癌與非小細胞肺癌患者CEA、SCC-Ag、NSE、CYFRA21-1、ProGRP水平比較差異有統計學意義(P<0.01)，CA125水平比較差異不明顯(P>0.05)。見表3。

表3 小細胞肺癌與非小細胞肺癌患者6種血清腫瘤標志物水平比較[M(P25～P75)]

2.46種血清腫瘤標志物兩兩聯合診斷肺腺癌、肺鱗癌及小細胞肺癌的效能分析 繪制CEA聯合CA125診斷肺腺癌、SCC-Ag聯合CYFRA21-1診斷肺鱗癌、NSE聯合ProGRP診斷小細胞肺癌的ROC曲線，結果顯示CEA聯合CA125診斷肺腺癌的AUC為0.734，95%CI為0.619，0.829；SCC-Ag聯合CYFRA21-1診斷肺鱗癌的AUC為0.925，95%CI為0.840，0.973；NSE聯合ProGRP診斷小細胞肺癌的AUC為0.904，95%CI為0.829，0.954。見圖1。

圖1 6種血清腫瘤標志物兩兩聯合診斷肺腺癌、肺鱗癌及小細胞肺癌的ROC曲線圖

3 討論

由于肺癌的發生越來越隱匿，許多患者都錯過了最佳的治療時間，只有進行化療或放療，給患者帶來很大的身體和精神負擔。目前認為腫瘤患者在接受治療前已經有其他的相關癥狀或者已經開始出現轉移灶[1]。目前腫瘤的治療首選手術，再聯合放化療，并運用各種相關的監測手段，以期改善患者預后。血清腫瘤標志物在臨床診斷、病理分型及治療手段的選擇上日益顯示出優越性，但是任何一種血清腫瘤標志物診斷敏感度和特異度均未達到100%，均有其局限性，因此如何選擇合理的血清腫瘤標志物十分重要。

CEA是一種廣譜的腫瘤標志物[2-3]，最初研究認為其是大腸癌的特異性標志物，后來在肺癌、胰腺癌、乳腺癌等其他腫瘤中也檢測到，對肺腺癌的診斷特異度和敏感度都較其他腫瘤標志物高[4-5]。本文中，肺腺癌CEA陽性率明顯高于肺鱗癌和小細胞肺癌，有文獻報道CEA實際上是肺腺癌血清標志物[6-9]。CA125主要對女性子宮、卵巢等部位的腫瘤敏感，本文顯示其雖在肺腺癌中陽性率最高，但與肺鱗癌、小細胞肺癌陽性率比較差異不顯著。CA125雖然不是肺癌的首選血清腫瘤標志物，但是對肺腺癌轉移及預后評估有重要意義[10]。如果進行聯合檢測，對肺腺癌的診斷效能明顯增高，本研究CA125聯合CEA診斷肺腺癌ROC的AUC為0.734，明顯高于單一診斷。

SCC-Ag是分子量為42 000～48 000的一種腫瘤細胞相關抗原，是由Kato于1977年從子宮頸癌組織中提取的一種組織抗原。這種抗原廣泛存在于正常(極微)及惡性病變的女性上皮細胞及不同器官鱗狀上皮細胞癌患者血清中。SCC-Ag與鱗狀細胞癌分化程度密切相關，是肺鱗癌特異性標志物，可以用于腫瘤患者動態監測及輔助評估疾病進程或治療效果。CYFRA21-1存在于上皮細胞胞質中，有細胞發生癌變就會釋放到血中，是非小細胞肺癌較敏感標志物[11-13]。SCC-Ag與CYFRA21-1對腫瘤分期及治療監測均有很大臨床應用價值[14-15]。本文發現，肺鱗癌患者SCC-Ag、CYFRA21-1陽性率高于肺腺癌、小細胞肺癌患者，且聯合診斷能夠增強肺鱗癌診斷效能。

NSE最早是由More等在研究神經系統特異蛋白時發現的高酸蛋白，后來研究發現其具有烯醇化酶活性，且僅存在于神經系統組織中。ProGRP是一種神經肽激素，對小細胞肺癌較敏感，臨床經常聯合NSE鑒別小細胞癌肺癌和非小細胞肺癌。本研究發現，NSE聯合ProGRP對小細胞肺癌的診斷效能優于單一診斷[16-19]。

隨著腫瘤的發生發展，腫瘤標志物水平逐漸升高，腫瘤標志物監測對患者疾病進展有很大價值[20-25]。雖然有些腫瘤標志物對特定類型腫瘤較敏感，但是或多或少受到患者體質、伴隨疾病等的影響，導致其診斷準確性下降。總之，血清腫瘤標志物CEA、CA125、SCC-Ag、NSE、CYFRA21-1、ProGRP在肺癌不同病理分型中有明顯差異，聯合檢測可提高診斷效能，有助于臨床醫生預判肺癌類型。