TACE聯合不同劑量阿帕替尼治療中晚期肝癌的臨床療效及不良反應

孫志強 姜成毅 李佰萍 韓慶賀 陳健

(1吉林省腫瘤醫院介入科，吉林 長春 130012；2吉林大學第二醫院放射科)

原發性肝細胞癌(HCC)是世界上常見的惡性腫瘤之一，近年來發病率和死亡率有明顯上升趨勢。全球HCC發病率和死亡率在惡性腫瘤中分別排第5位和第3位，中國占全世界病例的55%〔1〕。大部分患者就診時已進展到中晚期，僅有不到30%的患者可行手術切除治療〔2〕。而肝癌細胞通常具有耐藥性，傳統的化療藥物對HCC均不敏感。肝動脈灌注化療栓塞(TACE)已成為治療HCC的主要治療手段〔3，4〕，TACE通過導管選擇性插至腫瘤的供血靶動脈中，注射栓塞劑混合化療藥物將血管栓塞，阻斷腫瘤細胞的血供，輔助化療藥物殺死腫瘤細胞，達到治療HCC的作用〔5，6〕。TACE治療取得較好的療效，但臨床也有一定的缺點。首先，在進行TACE后，腫瘤區域由于缺血缺氧，致使機體的血管內皮生長因子(VEGF)增多，當VEGF與VEGF受體(VEGFR)相結合后，可誘導血管內皮細胞再生，促進腫瘤血管再生和側支循環建立，使腫瘤難以達到病理上的完全壞死〔7，8〕；其次反復進行TACE會導致腫瘤細胞產生對化療藥物的耐藥性，并嚴重損傷肝功能〔9〕。

酪氨酸激酶抑制劑作為臨床中晚期HCC的一線藥應用到臨床上，取得較好的療效〔10，11〕。阿帕替尼作為一種酪氨酸激酶抑制劑(TKI)可抑制VEGF與VEGFR結合，從而阻斷血管內皮細胞的遷移及增殖，降低腫瘤內血管密度，抑制腫瘤生長〔12〕。同時，阿帕替尼還可增加腫瘤細胞對化療藥物的敏感性〔13〕。應用阿帕替尼可在一定程度上彌補TACE治療的不足。目前，國內外對阿帕替尼聯合TACE治療HCC的臨床研究雖有報道，但缺乏大樣本隨機對照試驗。阿帕替尼對HCC在臨床上的應用也尚在摸索階段。本研究探討單一應用TACE及TACE聯合阿帕替尼治療HCC的臨床療效差異及不同劑量阿帕替尼的臨床安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性收集 2018年1月至2020年10月于吉林省腫瘤醫院介入科接受治療的185例中晚期肝癌患者，根據治療方法分TACE組(60例)和TACE+阿帕替尼組(125例，其中TACE+阿帕替尼組125 mg/d 35例、250 mg/d 69例與500 mg/d 21例3個亞組)。各組年齡、腫瘤數量具有統計學差異(P<0.05)，而其他一般資料組間差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。本研究獲醫院倫理委員會批準。納入標準：①在吉林省腫瘤醫院介入科診斷患有HCC并接受治療的患者；②符合巴塞羅那分期(BCLC)B期或C期。

表1 各組一般資料統計表〔n(%)〕

1.2方法 TACE組選取Selding穿刺法，經股動脈穿刺后置入導管，采用數字減影血管造影(DSA)型造影機行肝動脈造影，應用化療藥物聯合碘油并微球栓塞劑行 TACE 治療。TACE+阿帕替尼組治療方法同TACE組，術后口服阿帕替尼(規格:250 mg/片)1次/d，給藥量分別為125 mg/d、250 mg/d和500 mg/d，連續給藥至疾病進展或不可耐受。

1.3觀察指標 (1)不良反應：血液系統、泌尿系統、皮膚神經、呼吸循環、消化系統等。(2)依據mRECIST療效評價標準:完全緩解(CR);部分緩解(PR);客觀緩解率ORR=(CR+PR)/總例數×100%；無進展生存期(PFS)；生存時間(OS)。

1.4統計學分析 采用SPSS23.0軟件進行χ2檢驗或Fisher精確檢驗、方差分析，使用Kaplan-Meier法對PFS、OS等進行生存分析，Log-rank檢驗比較不同組別患者的生存差異。

2 結 果

2.1生存分析 TACE組和TACE+阿帕替尼組的死亡人數分別為20例(33.3%)和61例(48.8%)，兩組間有統計學差異(χ2=0.959，P=0.003)；在兩組能夠評估生存時間的患者中，TACE組〔中位OS(11.2個月)、ORR(52.0%)和中位PFS(13.2個月)〕顯著低于TACE+阿帕替尼組(14.5個月、76.2%、18.9個月，χ2=5.898,P=0.042;χ2=7.218,P=0.021;χ2=6.174,P=0.03)。250 mg/d阿帕替尼組ORR(87.5%)、中位PFS(21.4個月)均顯著高于125 mg/d(67.2%、15.2個月；χ2=7.137，P=0.024)和500 mg/d阿帕替尼組(70.4%、18.2個月；χ2=8.715，P=0.013)。

2.2不良反應 隨著劑量的增加，不同治療劑量阿帕替尼組不良反應發生的概率逐漸增高，出現最多的并發癥為高血壓(44.0%)、腹瀉(12%)、手足反應(15.2%)。不同劑量組間腹瀉、手足反應、出血和紅疹的發生率存在統計學差異(均P<0.05)。見表2。

表2 阿帕替尼組不同劑量不良反應發生情況〔n(%)〕

3 討 論

中晚期肝癌具有手術治療難度大、病情進展快等特點，為了提高患者的生存質量，需要給予姑息性治療〔14〕。在過去的30年里，TACE雖然已經廣泛應用于中晚期HCC的治療，但TACE的主要禁忌包括失代償性肝衰竭、腎衰竭及門靜脈癌栓無側支形成等。此外，單獨使用TACE難以完全阻斷病灶血供，同時TACE可以激活VEGF的增殖，肝癌TACE術后因腫瘤缺血、缺氧壞死，從而導致VEGF表達升高,已被多項研究證實，術后腫瘤細胞可以通過側支血管或栓塞血管以再通等方式導致疾病復發。VEGF抑制劑可通過抑制VEGF和VEGFR的組合，誘導腫瘤壞死并減少腫瘤側支循環的機會。阿帕替尼通過高度競爭性抑制 VEGFR-2 的三磷酸腺苷(ATP)結合位點,抑制腫瘤血管生成。無論在體內還是體外實驗阿帕替尼均顯示了出色的抑癌作用〔15～18〕。

目前，研究已證實TACE聯合阿帕替尼均可延長患者總OS〔19〕。Chen等〔20〕應用TACE聯合阿帕替尼治療晚期肝癌患者，顯著延長患者的總生存率(中位OS：13.0 vs 9.9個月)。Lu等〔21〕報道，對于不可切除的晚期肝癌患者，應用TACE聯合阿帕替尼可顯著延長BCLC 分期B期及C期的肝癌患者的OS。Qiu等〔22〕研究結果顯示，對于BCLCC期和B期患者，接受TACE聯合阿帕替尼治療的患者OS和PFS中均有明顯延長，雖然mOS基本相符，但中位PFS還是存在差異。

多項臨床研究已證實，應用阿帕替尼500 mg/d，出現嚴重級不良反應可能性較大，本研究顯示250 mg/d組PFS及ORR顯著優于另外兩組，與以往文獻〔23～26〕差異不大，但本研究為單中心臨床回顧性研究，可能存在一定的選擇性偏倚，一般資料當中，病灶個數在兩組中差別較大，單純TACE組單發病灶較多，而TACE聯合阿帕替尼組多發病灶比例較高，可能也對結果產生影響。其次，本研究結果可能受到患者回憶偏差的影響，有必要在大樣本和多中心進行前瞻性隨機對照試驗。下一步將擴大聯合組樣本量或比較TACE聯合其他靶向藥物或免疫抑制劑對肝癌的療效。

綜上，TACE與阿帕替尼聯合治療中晚期HCC患者，可改善治療效果和提高OPR，延長中位PFS，且毒性可控，其中250 mg/d可作為臨床治療推薦。TACE與阿帕替尼聯合治療方案應在臨床進行更深入的研究。