豬心臟成功植入人體

湯波

美國(guó)馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的外科醫(yī)生最近透露，一位晚期心臟病患者于2022年1月7日接受了基因修飾豬心臟移植手術(shù)，病人術(shù)后情況良好，可檢測(cè)到正常的心跳、脈搏和血壓，且沒(méi)有明顯的排斥反應(yīng)。這是人類首次成功將基因修飾豬心臟移植到活著的患者體內(nèi)，標(biāo)志著異種器官移植新時(shí)代的開(kāi)始，將為大批缺乏人源心臟供體的心臟病患者帶來(lái)希望。

但專家也坦言，現(xiàn)在說(shuō)美國(guó)這例手術(shù)取得成功還為時(shí)過(guò)早，需要確保患者在未來(lái)幾個(gè)月內(nèi)依然狀態(tài)良好，才能說(shuō)手術(shù)是成功的。這項(xiàng)技術(shù)不僅需要克服倫理問(wèn)題，還需要時(shí)間發(fā)展。截至1月19日，接受手術(shù)的患者已脫離ECMO（體外膜肺氧合），并可以下床活動(dòng)。

器官移植供體短缺是全球性醫(yī)療難題。據(jù)美國(guó)器官供體官方網(wǎng)站數(shù)據(jù)顯示，目前約有11萬(wàn)名美國(guó)人正在等待器官移植，但是每年約有超過(guò)6000名患者因?yàn)榈炔坏狡鞴俣劳觥?021年，超過(guò)4.1萬(wàn)名美國(guó)人接受了器官移植，其中3800多人接受了來(lái)自人類捐贈(zèng)者的心臟。器官供體主要依靠志愿者捐獻(xiàn)，但是自愿捐獻(xiàn)器官率偏低、器官難以配型等問(wèn)題導(dǎo)致器官供體數(shù)量嚴(yán)重不足，基因修飾豬則被認(rèn)為是解決器官短缺的重要選擇。

豬器官移植到人體面臨最大的挑戰(zhàn)是免疫排斥反應(yīng)，即人體免疫系統(tǒng)會(huì)識(shí)別移植物，并通過(guò)免疫反應(yīng)對(duì)移植物進(jìn)行多輪攻擊，防止其在自己體內(nèi)肆意生長(zhǎng)。經(jīng)過(guò)20多年的探索，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)通過(guò)基因工程技術(shù)可以大幅降低或者消除這種免疫排斥反應(yīng)。

基因修飾豬是利用基因工程技術(shù)，將豬內(nèi)源性的免疫排斥相關(guān)基因破壞，使其不再表達(dá)引發(fā)免疫排斥反應(yīng)的抗原，如豬細(xì)胞表面特有的抗原——α-1，3-半乳糖，同時(shí)轉(zhuǎn)入一些人類細(xì)胞特有蛋白的基因，將豬細(xì)胞偽裝成“人類細(xì)胞”，希望借此欺騙人體免疫系統(tǒng)，最終實(shí)現(xiàn)人和豬組織器官的“和平共處”。

對(duì)于晚期心臟病患者大衛(wèi)·貝內(nèi)特（ 右） 而言，豬心臟是目前唯一可行的選擇，值得冒險(xiǎn)一試。圖片南方周末

從20世紀(jì)90年代中期開(kāi)始，科學(xué)家相繼培育出各種可減少免疫排斥反應(yīng)的轉(zhuǎn)基因豬、基因敲除豬和基因編輯豬，并開(kāi)展了一系列異種器官移植的臨床前試驗(yàn)研究。研究人員將這些基因修飾豬的腎臟、肝臟、心臟等器官移植到黑猩猩、狒狒或猴子等靈長(zhǎng)類動(dòng)物身上后，移植物存活時(shí)間得以不斷延長(zhǎng)，其中腎臟移植最長(zhǎng)可存活超過(guò)400天，肝臟移植存活時(shí)間最長(zhǎng)可超200天，眼角膜、神經(jīng)元和胰島細(xì)胞的移植均可存活1年以上。

2016年4月，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院心胸外科研究項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)在《自然-通訊》上公布了令人振奮的研究成果。該團(tuán)隊(duì)早在3年前就培育出一種攜帶人膜輔蛋白基因和人血栓調(diào)節(jié)蛋白基因，同時(shí)α-1，3-半乳糖糖苷轉(zhuǎn)移酶基因敲除的基因修飾豬。研究人員取出上述基因工程豬的心臟，移植到5只狒狒體內(nèi)，借助一些抗排斥藥物，豬的心臟在5只狒狒體內(nèi)平均存活298天，最長(zhǎng)移植存活時(shí)間達(dá)945天，創(chuàng)造了最長(zhǎng)的異種器官存活紀(jì)錄。這項(xiàng)臨床前試驗(yàn)也為豬心臟異種移植臨床試驗(yàn)奠定了關(guān)鍵基礎(chǔ)。

隨著這些臨床前試驗(yàn)研究不斷取得重大突破，異種器官移植的臨床試驗(yàn)也被提上日程。2020年12月14日，美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)美國(guó)Revivicor公司研發(fā)的一種無(wú)α-1，3-半乳糖的基因修飾豬，可用于生產(chǎn)食品和醫(yī)藥產(chǎn)品等潛在用途，這是全球首個(gè)獲得批準(zhǔn)的基因修飾豬產(chǎn)品，也是首次批準(zhǔn)基因修飾動(dòng)物的食用和醫(yī)用雙用途，具有里程碑意義。以此為基礎(chǔ)，美國(guó)多家醫(yī)院正在利用Revivicor公司生產(chǎn)的基因修飾豬加快開(kāi)展多項(xiàng)異種器官移植的臨床試驗(yàn)。

馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的醫(yī)生展示即將移植的豬心臟。圖片|南方周末

2021年10月—12月，來(lái)自紐約大學(xué)朗格尼健康中心的研究團(tuán)隊(duì)宣布，相繼將Revivicor公司生產(chǎn)的無(wú)α-1，3-半乳糖基因修飾豬腎臟，成功移植到兩位已腦死亡并依靠呼吸機(jī)維持體征的患者體內(nèi)。經(jīng)過(guò)54小時(shí)的觀察和檢測(cè)，研究人員發(fā)現(xiàn)基因修飾豬的腎臟不僅繼續(xù)以正常速率過(guò)濾廢物并產(chǎn)生尿液，而且還將患者由腎功能不良引起的異常肌酐水平恢復(fù)到正常水平，同時(shí)在觀察期內(nèi)也沒(méi)有觀察到嚴(yán)重排斥反應(yīng)。這項(xiàng)臨床試驗(yàn)雖然只是在腦死亡患者身上實(shí)施，但是基因修飾豬腎臟能在體外發(fā)揮正常功能，并沒(méi)有引發(fā)嚴(yán)重的排斥反應(yīng)，這對(duì)即將開(kāi)始的異種器官移植臨床試驗(yàn)是一個(gè)極大的鼓舞。

57歲的馬里蘭州晚期心臟病患者大衛(wèi)·貝內(nèi)特成為接受豬異種器官移植臨床試驗(yàn)的第一人。在全面評(píng)估了貝內(nèi)特的身體狀況和醫(yī)療記錄后，美國(guó)馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心和其他幾個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的醫(yī)生一樣，都認(rèn)為他因?yàn)橹旅男穆墒С５仍驘o(wú)法接受傳統(tǒng)的心臟移植或人工心臟泵手術(shù)。豬的心臟是“目前唯一可行的選擇”。貝內(nèi)特知道移植是高度實(shí)驗(yàn)性的，但愿意冒險(xiǎn)。“要么死，要么做這個(gè)移植手術(shù)。”他在手術(shù)前發(fā)布的一份聲明稱，“我想活下去。我知道這是在黑暗中的一次嘗試，但這是我最后的選擇。”

美國(guó)馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的外科教授穆罕默德·莫希丁博士和巴特利·格里菲斯博士等人為貝內(nèi)特開(kāi)展了這項(xiàng)特別的心臟移植手術(shù)，前者被認(rèn)為是世界上最重要的動(dòng)物器官移植專家之一。這次心臟供體仍然由Revivicor公司提供，但是來(lái)源于無(wú)α-1，3-半乳糖基因修飾豬的升級(jí)版。提供心臟供體的基因修飾豬共有10個(gè)基因被提前進(jìn)行編輯，其中包括α-1，3-半乳糖轉(zhuǎn)移酶基因在內(nèi)的3個(gè)與異種器官急性排斥反應(yīng)相關(guān)的基因被敲除，6個(gè)負(fù)責(zé)“偽裝”豬細(xì)胞的人類基因被轉(zhuǎn)入豬基因組，還有一個(gè)豬生長(zhǎng)激素基因被敲除，以防止豬心臟組織在人體內(nèi)過(guò)度生長(zhǎng)。

美國(guó)食品和藥物管理局尚未正式批準(zhǔn)豬心臟異種移植，但該機(jī)構(gòu)根據(jù)所謂的“同情使用”條款，在新年前夜授予了手術(shù)的緊急授權(quán)。該條款允許在沒(méi)有其他方法可用的情況下進(jìn)行實(shí)驗(yàn)治療。移植手術(shù)當(dāng)天上午，由格里菲斯博士和莫希丁博士領(lǐng)導(dǎo)的手術(shù)團(tuán)隊(duì)將豬的心臟取出，并將其放入專門進(jìn)行心臟移植手術(shù)前保持心臟供體活性的灌注裝置中，然后移植到貝內(nèi)特體內(nèi)。經(jīng)過(guò)3天的觀察，美國(guó)馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心對(duì)外宣布首例人豬心臟移植手術(shù)取得初步成功。醫(yī)生們觀察到移植的豬心臟在患者體內(nèi)產(chǎn)生了正常的脈搏、心跳和血壓，在抗排斥反應(yīng)藥物的幫助下，暫時(shí)也沒(méi)有觀察到嚴(yán)重的免疫排斥反應(yīng)。

截至1月13日，詳細(xì)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)尚未公布，患者后期會(huì)遇到什么風(fēng)險(xiǎn)也有待進(jìn)一步觀察。不過(guò)對(duì)于50多年來(lái)科學(xué)家不斷探索的異種器官移植領(lǐng)域來(lái)說(shuō)，本次臨床試驗(yàn)的開(kāi)展標(biāo)志著異種器官移植離成功更近一步了。

盡管離臨床應(yīng)用還有很長(zhǎng)的路要走，但是異種器官移植作為一種新興的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，正在引起公眾和媒體的廣泛關(guān)注，甚至吸引了資本的青睞。2020年1月，《科學(xué)》雜志預(yù)測(cè)，異種器官移植臨床試驗(yàn)可能成為2020年十大科學(xué)頭條新聞，僅僅比實(shí)際情況提前一年多。2021年5月，《科學(xué)》雜志聯(lián)合上海交通大學(xué)，再次發(fā)布125個(gè)國(guó)際前沿、全球共需、聚焦人類福祉的重大科學(xué)問(wèn)題，異種移植能否解決供體器官的短缺問(wèn)題再次被列入其中。

豬的心臟是“目前唯一可行的選擇”。貝內(nèi)特知道移植是高度實(shí)驗(yàn)性的，但愿意冒險(xiǎn)。“要么死，要么做這個(gè)移植手術(shù)。”他在手術(shù)前發(fā)布的一份聲明稱，“我想活下去。我知道這是在黑暗中的一次嘗試，但這是我最后的選擇。”

公眾最關(guān)心的莫過(guò)于異種器官移植的安全性和倫理爭(zhēng)議。比如，豬體內(nèi)的病毒特別是內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒是否會(huì)傳染給患者？哈佛大學(xué)科學(xué)家已通過(guò)基因編輯技術(shù)破壞了所有內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒相關(guān)基因，已消除其潛在的感染風(fēng)險(xiǎn)。要開(kāi)展異種器官移植臨床試驗(yàn)，則需要事先經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的倫理審查。

資本則對(duì)這一新興領(lǐng)域極為敏感，已有多家從事異種器官移植的公司獲得巨額風(fēng)險(xiǎn)投資。Revivicor公司早已被國(guó)際生物科技巨頭聯(lián)合治療公司收入麾下。美國(guó)科學(xué)院院士、哈佛大學(xué)喬治·丘奇教授創(chuàng)立的美國(guó)異種器官移植公司eGenesis先后獲得3800萬(wàn)美元A輪投資和1億美元B輪融資，2021年更是再次獲得1.25億美元的C輪融資。2021年6月，同樣致力于異種器官移植臨床試驗(yàn)和產(chǎn)業(yè)化的美國(guó)Miromatrix公司在納斯達(dá)克上市，融資達(dá)4300萬(wàn)美元，該公司計(jì)劃2023年開(kāi)展異種器官移植臨床試驗(yàn)。國(guó)內(nèi)也有多家開(kāi)展異種器官移植研究和產(chǎn)業(yè)化的公司，其中eGenesis在中國(guó)的子公司——杭州啟函生物也相繼獲得了超過(guò)1億美元的A輪融資，而成都中科奧格生物科技有限公司在2018年獲風(fēng)險(xiǎn)投資3000萬(wàn)元人民幣，2021年9月再獲4500萬(wàn)元A輪融資。

在科學(xué)家和投資人的共同推動(dòng)下，基因修飾豬異種器官移植臨床試驗(yàn)勢(shì)必將進(jìn)一步加快，有望在未來(lái)幾年取得突破性進(jìn)展，為更多缺乏人類器官供體的患者帶來(lái)新生的希望。

◎ 來(lái)源|南方周末