單核細胞/高密度脂蛋白膽固醇與高尿酸血癥患病率的關聯及性別差異研究

王燕萍，鄔美花，楊勝，陳忠

高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）是一種代謝性疾病，主要由嘌呤代謝紊亂引起。隨著經濟水平的提高和人們飲食結構的改變，近年來HUA患病率呈上升趨勢［1］。我國目前尚無全國范圍的HUA流調數據，LIU等［2］進行的薈萃分析顯示2000—2014年HUA總患病率為13.3%。HUA除了引起痛風，還會對多個靶器官造成損害，是慢性腎臟病、心血管疾病、高血壓和代謝綜合征的獨立危險因素［3］。促炎性反應是HUA造成靶器官損害的作用機制之一［4］。研究發現，血尿酸（SUA）水平與超敏C反應蛋白、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素6（IL-6）等炎性因子呈正相關［5］。單核細胞/高密度脂蛋白膽固醇（monocyte to high-density lipoprotein ratio，MHR）作為一種新型炎性標志物越來越多被關注，多項研究證實，MHR作為一種新的炎性遞質，可用于預測缺血性卒中、腎功能不全和心血管結局［6-8］。關于HUA和MHR之間的關聯，目前國內外鮮有研究。本研究旨在分析中老年人群HUA和MHR之間的關聯，探討MHR作為一種新型炎性標志物預測HUA的價值及性別差異。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集參加2020年上海市浦東新區老港鎮50歲以上中老年人體檢的人群的一般資料及檢驗數據，剔除重復體檢及資料不完整〔血壓、體質指數（BMI）、血指標、B超數據等項目有缺項〕的中老年人，共納入體檢信息完整的中老年人12 305例，其中男5 498例（44.7%），女6 807例（55.3%）。

1.2 研究方法 調查內容包括一般資料，如性別、出生日期和既往病史，由統一培訓的醫務人員通過面對面詢問收集。體檢內容包括測量血壓、身高和體質量，計算BMI。BMI=身高/體質量2。采用歐姆龍HEM-7210測量收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP）。

體檢前禁食8～10 h，次日清晨抽取血液5 ml，以5 000 r/min離心5 min，離心半徑12 cm，分離血清，由體檢中心實驗室專人測定。采用Sysmex-XN-1000檢測單核細胞（MONO）、白細胞計數（WBC），采用東軟Wittmann NT-1000分析儀和酶法測定空腹血糖（FPG）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、總膽固醇（TC），采用東軟Wittmann NT-1000分析儀和尿素酶法測定SUA，并于采血前1 d給予正常嘌呤飲食。由超聲科醫生進行腹部B超檢查，B超機型號為阿卡樂。采用簡化MDRD公式計算估算腎小球濾過率（eGFR）：eGFR=186×（Scr/88.4）-1.154× 年 齡-0.203×0.742（ 女 ）， 并 計 算 MHR，MHR=MONO/HDL-C。

1.3 診斷標準 HUA的診斷標準采用國際標準，定義為正常嘌呤飲食下，女性SUA＞360 μmol/L，男性SUA＞420 μmol/L［4］。脂肪肝的診斷標準：肝內結節分布不均，前區回聲增強，后區回聲減弱［9］。2型糖尿病（T2DM）依據1999年世界衛生組織（WHO）制定的診斷標準：典型的三多一少的臨床癥狀且隨機血糖≥11.1 mmol/L，或FPG≥7.0 mmol/L，或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L，或既往有T2DM病史。在休息狀態下，未使用降壓藥的情況下，非同日測SBP≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或DBP≥90 mm Hg診斷為高血壓［10］。

1.4 統計學方法 采用SPSS 20.0軟件進行統計學分析，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料以M（QR）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數資料的分析采用χ2檢驗。采用Pearson相關分析和Spearman秩相關分析進行相關性分析。采用多因素Logistic回歸分析探究MHR與HUA患病率的關系。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

12 305例中老年人HUA總患病率為15.8%（1 948/12 305），其中男性為17.7%（974/5 498），女性為14.3%（974/6 807）。

2.1 不同性別的HUA患者和非HUA者變量特征的比較 男性人群中，HUA患者974例（17.7%），非HUA者4 524例（82.3%），HUA患者和非HUA者年齡、FPG、TC比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；HUA患 者 SBP、DBP、BMI、MONO、WBC、ALT、AST、BUN、LDL-C、TG、脂肪肝發生率、T2DM發生率、高血壓發生率、MHR均高于非HUA者，eGFR、HDL-C均低于非HUA者，差異有統計學意義（P＜0.05）。

女性人群中，HUA患者974例（14.3%），非HUA者 5 833例（85.7%）。HUA者 年 齡、SBP、DBP、BMI、MONO、WBC、FPG、ALT、AST、BUN、LDL-C、TG、TC、脂肪肝發生率、T2DM發生率、高血壓發生率、MHR均高于非HUA者，eGFR、HDL-C均低于非HUA者，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 不同性別HUA患者和非HUA者一般資料比較Table 1 Comparison of general characteristics in physical examinees with and without HUA by sex

2.2 不同性別SUA與各因素的相關性分析 男性人群中，SBP、DBP、BMI、MONO、WBC、ALT、AST、BUN、LDL-C、TG、TC、MHR與SUA均呈正相關，FPG、eGFR、HDL-C與SUA呈負相關（P＜0.05）。

女性人群中，年齡、SBP、DBP、BMI、MONO、WBC、FPG、ALT、AST、BUN、LDL-C、TG、TC、MHR與SUA均呈正相關，eGFR、HDL-C與SUA呈負相關（P＜0.05），見表2。

表2 不同性別SUA與各因素的相關性分析Table 2 Correlation analysis of serum uric acid and other factors in physical examinees by sex

2.3 多因素Logistic回歸分析 以HUA為因變量，以MONO、MHR、MHR四分位數為自變量，以年齡、BMI、eGFR、LDL-C、TG、脂肪肝、T2DM、高血壓作為控制變量（賦值見表3）進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，MONO、MHR是男性和女性發生HUA的獨立影響因素（P＜0.05），見表4、5。

表3 MONO和MHR對HUA發病影響的多因素Logistic回歸分析賦值表Table 3 Assignment for monocytes，MHR and other factors possibly associated with HUA in physical examinees analyzed using multivariate Logistic regression analysis

表4 MONO對HUA發病影響的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of association of monocytes and HUA in male and female physical examinees

表5 MHR對HUA發病影響的多因素Logistic回歸分析Table 5 Multivariate Logistic regression analysis of the association of MHR and HUA in male and female physical examinees

3 討論

本研究首次分析了MHR對中老年人HUA患病率的影響以及不同性別之間是否存在差異。結果顯示，在控制年齡、BMI、T2DM、高血壓、血脂異常、腎功能不全等混雜因素后，MHR與HUA的發生風險獨立相關。這種相關性在中老年女性中更顯著。

HUA作為一種常見的代謝性疾病，與炎癥密切相關。既往研究證實，HUA可能通過致敏炎性遞質的表達而引起一系列炎性反應［11］。動物實驗表明側腦室注射尿酸可引起下丘腦炎癥和反應性膠質增生，高尿酸飲食可觸發促炎細胞因子的表達［12］。日本的一項研究顯示，動脈僵硬度和炎癥的增加可能與HUA相關的高血壓有關［13］。

MONO和HDL-C是炎癥的重要標志物［14-16］，慢性炎癥是一個全身過程，伴隨著炎性遞質的升高。MONO作為天然免疫系統的代表，在動脈粥樣硬化從穩定狀態到不穩定狀態的發生、傳播和進展中起著重要作用［17-18］，既往研究證實了HDL-C對內皮細胞的抗炎作用。MURPHY等［19］研究結果顯示，HDL-C通過抑制CD11b的活化和作用于多種受體對人類MONO產生抗炎作用。HDL-C通過阻斷單核細胞向巨噬細胞的分化，阻止氧化型低密度脂蛋白的產生，在動脈粥樣硬化中起到保護作用［19-20］，因此MONO具有促炎作用，HDL-C具有抗炎作用。

MHR是MONO與HDL-C的比值，被認為是一種新的炎癥和氧化應激指數，用于預測多種疾病。但是MHR與HUA的關聯研究較少，鑒于此，本研究發現MHR作為一種新的炎性標志物與SUA水平相關。控制年齡、高血壓、T2DM、肥胖、腎功能不全等混雜因素后，MHR與HUA的發生風險獨立相關，但在MHR的最高四分位數女性HUA患病風險比最低四分位數高68.3%，而男性僅高30.6%。

本研究發現女性MHR與HUA的關系更為密切，可能與以下原因有關。首先，老年女性脂肪肝的比例明顯高于男性。既往研究發現，高脂血癥與脂肪肝和炎性遞質密切相關，在女性中更為明顯［21-22］，除此之外，老年女性SUA的增加可能與絕經后女性產生的雌激素保護激素減少有關［23］。因此在中老年人群中，MHR與HUA的關系有待進一步研究。

本研究存在一定的局限性。首先，橫斷面設計只能解釋MHR與HUA之間的相關性，MHR與HUA之間的因果關系還需要進一步研究證實。盡管本研究對年齡、BMI、性別、血脂、高血壓、T2DM病史和腎功能進行了控制，但分析中未包括的其他變量可能會影響HUA，如降低尿酸的藥物和生活方式。因此，需要進一步的前瞻性隨機對照研究來證實MHR和HUA之間的聯系。

作者貢獻：王燕萍進行文章的構思與設計，撰寫論文；王燕萍、鄔美花、陳忠進行研究的實施與可行性分析；王燕萍、鄔美花、楊勝進行數據收集及整理；王燕萍、陳忠進行統計學處理，結果的分析與解釋，論文的修訂，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。