原發(fā)免疫性血小板減少癥發(fā)生血栓的影響因素研究

楊碩，王勇，陳淑霞，趙明峰

原發(fā)免疫性血小板減少癥（primary immune thrombocytopenia，ITP）既往稱特發(fā)性血小板減少性紫癜，是一種后天獲得性自身免疫性疾病。目前研究普遍認(rèn)為ITP患者體內(nèi)血小板減少是血小板過度破壞和生成不足的體現(xiàn)，其發(fā)病機(jī)制不僅涉及細(xì)胞免疫紊亂和體液免疫紊亂，還涉及體內(nèi)氧化應(yīng)激作用等方面［1-2］。但也有研究認(rèn)為ITP本身可能是一種潛在的血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)疾病，其血栓發(fā)生率高于正常人群，即使血小板水平低下仍可發(fā)生血栓事件［3］。而導(dǎo)致ITP患者發(fā)生血栓的影響因素目前國(guó)內(nèi)鮮有報(bào)道，本研究通過回顧性收集在商丘市第一人民醫(yī)院住院的725例ITP患者的臨床資料，分析其血栓發(fā)生情況及影響因素，旨在豐富關(guān)于ITP血栓發(fā)生情況的相關(guān)資料，為臨床預(yù)防策略的制訂提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年1月至2021年6月于商丘市第一人民醫(yī)院住院的725例ITP患者為研究對(duì)象，其中男273例，女431例；中位年齡51（21，74）歲；新診斷的ITP 305例，持續(xù)性ITP 143例，慢性ITP 276例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）均符合《成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國(guó)指南（2020年版）》［4］中ITP的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）其他繼發(fā)性血小板減少癥；（2）自身免疫性疾病、甲狀腺疾病、淋巴系統(tǒng)增殖性疾病、骨髓增生異常綜合征、再生障礙性貧血、各種惡性血液病、腫瘤浸潤(rùn)、慢性肝病、脾功能亢進(jìn)、普通變異性免疫缺陷病（CVID）、感染、疫苗接種等所致的繼發(fā)性血小板減少；（3）血小板消耗性減少、藥物所致血小板減少、同種免疫性血小板減少、妊娠期血小板減少、假性血小板減少以及先天性血小板減少。

1.2 一般資料收集 回顧性收集患者的一般資料，包括年齡、性別、治療前血小板計(jì)數(shù)、疾病狀態(tài)、既往史（血栓史、高血壓史、糖尿病史）、ITP治療史（包括激素使用＞8周、脾切除、血小板生成素受體激動(dòng)劑）等。依據(jù)患者是否形成血栓分為血栓組及非血栓組，并統(tǒng)計(jì)不同類型血栓患者的部分一般資料。

1.3 抗磷脂抗體檢測(cè)方法 確診ITP前采集2份3 ml外周靜脈血分別置于普通管及枸櫞酸鈉抗凝管中，離心后獲得血漿和血清后采用改良稀釋蝰蛇毒試驗(yàn)檢測(cè)血漿中狼瘡抗凝物（LA），采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)血清中抗心磷脂抗體（aCL）-IgM、aCL-IgG和抗β2糖蛋白Ⅰ抗體（aβ2 GPⅠ）。LA試劑盒由上海江萊生物科技有限公司提供，aCL-IgM、aCL-IgG和aβ2 GPⅠ試劑盒由南京森貝伽生物科技有限公司提供。陽(yáng)性判斷標(biāo)準(zhǔn)：LA＞10.05 μg/L；aCL-IgG＞12 U/ml，aCLIgM＞12 U/ml（任一項(xiàng)陽(yáng)性即可判斷為aCL陽(yáng)性）；aβ2 GP Ⅰ ＞20 RU/ml。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。ITP患者發(fā)生血栓的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血栓組和非血栓組一般資料及抗磷脂抗體情況比較 725例ITP患者中非血栓組704例（97.1%）、血栓組21例（2.9%）。血栓組與非血栓組患者性別、治療前血小板計(jì)數(shù)、有血栓史所占比例、血小板生成素受體激動(dòng)劑使用情況、aβ2 GPⅠ情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。血栓組患者年齡≥50歲、有高血壓史、有糖尿病史、激素使用＞8周、脾切除、LA陽(yáng)性、aCL陽(yáng)性所占比例高于非血栓組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；血栓組與非血栓組患者疾病狀態(tài)情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 血栓組和非血栓組一般資料及抗磷脂抗體情況比較Table 1 Comparison of demographics and results of testing for antiphospholipid antibodies between primary immune thrombocytopenia patients with and without thrombosis

2.2 ITP患者發(fā)生血栓影響因素的多因素Logistic回歸分析 以ITP患者是否發(fā)生血栓為因變量（賦值：未發(fā)生=0，發(fā)生=1），以單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量（賦值見表2），進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、疾病狀態(tài)、高血壓史、糖尿病史、激素使用＞8周、LA、aCL是ITP患者發(fā)生血栓的影響因素（P＜0.05），見表3。

表2 ITP患者發(fā)生血栓影響因素的多因素Logistic回歸分析賦值表Table 2 Assignment for factors associated with thrombosis in primary immune thrombocytopenia explored using multivariate Logistic regression analysis

表3 ITP患者發(fā)生血栓影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of factors associated with thrombosis in primary immune thrombocytopenia

2.3 ITP發(fā)生血栓患者的一般資料 725例ITP患者中發(fā)生動(dòng)脈血栓12例（1.7%）、靜脈血栓8例（1.1%）、形成動(dòng)靜脈血栓1例（0.1%），不同種類血栓患者的年齡、疾病狀態(tài)、既往史、ITP治療史、抗磷脂抗體情況見表4。

表4 不同種類血栓患者年齡、疾病狀態(tài)、既往史、ITP治療史、抗磷脂抗體情況（例）Table 4 Age，disease status，past history，treatment history of primary immune thrombocytopenia，and antiphospholipid antibody status in primary immune thrombocytopenia patients with different types of thrombosis

3 討論

ITP是一種以血小板減少導(dǎo)致出血為特點(diǎn)的獲得性自身免疫性疾病，近年來(lái)，隨著對(duì)ITP認(rèn)識(shí)的不斷深入，有學(xué)者認(rèn)為ITP患者體內(nèi)存在增多的、大而不成熟的血小板或者既往存在高血栓風(fēng)險(xiǎn)等因素，進(jìn)而導(dǎo)致其發(fā)生血栓［5-6］。國(guó)外學(xué)者通過對(duì)比ITP患者與正常人群在血栓發(fā)生率方面的區(qū)別，發(fā)現(xiàn)相較于正常人群，ITP患者血栓發(fā)生率明顯增加，其中總血栓發(fā)病率可達(dá)1.14%～5.38%，且在ITP總?cè)巳褐新訧TP患者的血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高［3，7］。因此，在兼顧出血的同時(shí)，針對(duì)血栓的預(yù)防和治療才是臨床醫(yī)生所面對(duì)的最大挑戰(zhàn)。

本研究通過分析725例ITP患者的住院資料，發(fā)現(xiàn)ITP患者血栓發(fā)生率為2.9%（21/725），動(dòng)脈血栓發(fā)生率為1.7%（12/725）、靜脈血栓發(fā)生率為1.1%（8/725）、動(dòng)靜脈血栓發(fā)生率為0.1%（1/725），與國(guó)外報(bào)道類似［8］。本研究結(jié)果顯示，血栓組與非血栓組患者性別比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但血栓組患者年齡≥50歲、有高血壓史、有糖尿病史、激素使用＞8周、脾切除、LA陽(yáng)性、aCL陽(yáng)性所占比例高于非血栓組，進(jìn)一步行多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡、疾病狀態(tài)、激素使用＞8周、LA、aCL是ITP患者發(fā)生血栓的影響因素，與相關(guān)研究結(jié)果類似［9-10］。黃月婷等［9］認(rèn)為年齡、個(gè)體因素（高血壓、糖尿病、吸煙史等）以及接受切脾治療是ITP患者發(fā)生血栓的危險(xiǎn)因素。年齡≥50歲的ITP患者血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是年齡＜50歲患者的1.78倍，也說(shuō)明了隨著年齡的增加ITP患者血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高，因此高齡患者在臨床給藥時(shí)需謹(jǐn)慎。本研究中，血栓組患者中位治療前血小板計(jì)數(shù)為21×109/L，非血栓組為14×109/L，兩組治療前血小板計(jì)數(shù)未見明顯差異，提示發(fā)病前血小板水平不影響ITP患者血栓的形成。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，疾病狀態(tài)中慢性ITP是ITP患者發(fā)生血栓的影響因素。有研究認(rèn)為相較于其他疾病狀態(tài)的患者，慢性ITP患者發(fā)生血栓風(fēng)險(xiǎn)較高，其中慢性ITP患者中動(dòng)脈血栓發(fā)生率為1.14%，靜脈血栓發(fā)生率為0.53%［11-12］。本研究數(shù)據(jù)顯示，慢性ITP患者動(dòng)脈血栓發(fā)生率為3.0%（7/231），靜脈血栓發(fā)生率為3.9%（9/231），動(dòng)靜脈血栓發(fā)生率為0.4%（1/231）。

本研究結(jié)果顯示，高血壓史、糖尿病史是ITP患者發(fā)生血栓的影響因素，分析原因可能為合并心血管危險(xiǎn)因素的患者均伴血管內(nèi)皮損傷，可能促使循環(huán)中血小板聚集增多進(jìn)而引發(fā)血栓。

在ITP治療方面，激素治療一直是一線選擇，但由于長(zhǎng)期的使用激素可能會(huì)出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、肥胖、血糖代謝紊亂、消化道潰瘍等癥狀，同時(shí)會(huì)對(duì)心血管系統(tǒng)造成不利影響，因此其使用時(shí)間不宜過長(zhǎng)。而為了驗(yàn)證糖皮質(zhì)激素使用與血栓發(fā)生的關(guān)系，JOHANNESDOTTIR等［13］進(jìn)行了一項(xiàng)包含560萬(wàn)人口的病例對(duì)照研究，該研究發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素的使用者靜脈血栓栓塞發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，提醒臨床長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素需注意血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)。而脾切除術(shù)曾一度成為激素依賴、激素治療無(wú)效或不能耐受時(shí)ITP患者的治療選擇，但目前隨著新藥的不斷涌現(xiàn)，選擇脾切除的患者逐漸減少，同時(shí)脾切除相關(guān)不良反應(yīng)較多也是該治療減少的一個(gè)重要原因。CRARY等［14］報(bào)道脾切除術(shù)后ITP患者血栓發(fā)生率要高于未切脾患者，其主要發(fā)生在脾切除后血小板異常增高的人群中。本研究結(jié)果顯示，血栓組中激素使用時(shí)間＞8周及脾切除的患者分別占76.1%、19.0%，而非血栓組分別為42.9%、5.4%，進(jìn)一步行Logistic回歸分析后發(fā)現(xiàn)，激素使用時(shí)間＞8周的ITP患者血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是激素使用時(shí)間≤8周患者的4.119倍〔95%CI（1.456，11.580）〕。盡管有研究認(rèn)為使用血小板生成素受體激動(dòng)劑治療的ITP患者發(fā)生血栓風(fēng)險(xiǎn)也存在升高的趨勢(shì)，但也有研究認(rèn)為血小板生成素受體激動(dòng)劑治療不影響ITP患者血栓的形成［15］。而本研究結(jié)果顯示，兩組患者血小板生成素受體激動(dòng)劑治療使用情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示血小板生成素受體激動(dòng)劑未對(duì)ITP患者血栓形成造成影響。

有研究認(rèn)為，ITP患者中有30%～75%的患者伴抗磷脂抗體陽(yáng)性［16-17］。抗磷脂抗體包括LA、aCL和aβ2 GPⅠ，葛星瑤等［18］通過納入1 574例患者進(jìn)行的Meta分析得出，LA與aCL是ITP患者血栓形成的高危因素。本研究通過檢測(cè)ITP患者診斷前的抗磷脂抗體，發(fā)現(xiàn)部分ITP患者診斷時(shí)盡管抗磷脂抗體陽(yáng)性，但并不具備抗磷脂綜合征的臨床表現(xiàn)，因此不足以診斷抗磷脂抗體綜合征［19］。本研究結(jié)果顯示，血栓組與非血栓組患者aβ2 GPⅠ情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但血栓組患者LA陽(yáng)性、aCL陽(yáng)性所占比例高于非血栓組，進(jìn)一步行多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，LA陽(yáng)性患者血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是LA陰性患者的3.426倍〔95%CI（1.145，10.254）〕，而aCL陽(yáng)性患者血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是aCL陰性患者的4.064倍〔95%CI（1.357，12.169）〕。因此筆者認(rèn)為L(zhǎng)A及aCL的存在增加了ITP患者并發(fā)血栓的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是LA的存在。抗磷脂抗體陽(yáng)性引起血栓發(fā)生的機(jī)制可能在于抗體包被血小板后促使血小板功能活化進(jìn)而聚集，同時(shí)抗體復(fù)合物進(jìn)一步激活補(bǔ)體系統(tǒng)（致敏趨化作用）增加了血小板聚集程度，進(jìn)而提高了血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［20］。同時(shí)，巨核細(xì)胞可產(chǎn)生凝血因子Ⅰ、Ⅷ、Ⅻ，且在ITP發(fā)病過程中幼稚巨核細(xì)胞增加，進(jìn)一步導(dǎo)致了凝血因子過度表達(dá)，引發(fā)高凝狀態(tài)［21］。

綜上所述，由于ITP疾病本身特質(zhì)及相關(guān)治療均可導(dǎo)致血栓的發(fā)生，臨床在治療選擇和臨床監(jiān)測(cè)上需特別注意。年齡≥50歲、疾病狀態(tài)為慢性ITP、有高血壓史、有糖尿病史、激素使用＞8周、LA陽(yáng)性、aCL陽(yáng)性是ITP患者發(fā)生血栓的影響因素，因此治療過程中需警惕存在上述危險(xiǎn)因素的患者發(fā)生血栓，且在臨床治療上如何平衡止血與抗凝，制訂出適合患者的個(gè)體化治療方案十分重要。而本研究不足之處在于其為單中心回顧性研究，研究結(jié)論仍需在今后研究中進(jìn)一步驗(yàn)證。

作者貢獻(xiàn)：楊碩、趙明峰、陳淑霞進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；陳淑霞、趙明峰進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；楊碩、王勇進(jìn)行數(shù)據(jù)收集和整理、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；楊碩進(jìn)行結(jié)果分析與解釋、撰寫論文及論文修訂；趙明峰負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。