中醫藥治療腦卒中后認知功能障礙的研究進展

崔一之，趙佳琪，董旭，王東巖?

（1. 黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040；2. 黑龍江中醫藥大學附屬第二醫院，黑龍江哈爾濱 150001）

腦卒中，又稱“中風”“仆擊”“偏枯”，始見于《黃帝內經》，是以猝然昏撲，不省人事，半身不遂，口眼歪斜，言語不利為主癥的病證［1］。中國古醫籍中并沒有直接闡述“認知功能障礙”這一病名，根據其主要臨床表現，可將其歸屬“文癡”“呆病”等范疇?！肚Ы稹吩疲骸搬^大法有四，一曰偏枯……三曰風懿，奄勿不知人”。

隨著我國人口老齡化進程加快，腦卒中發病率呈增長趨勢，具有致殘率高、病死率高、復發率高等特點［2］，是全球范圍內造成死亡的第二大病因［3］，作為其并發癥之一的腦卒中后認知功能障礙是一種以記憶力、注意力、思維、執行功能障礙等為特征的臨床綜合征［4］。有研究表明腦卒中后3 個月內認知功能障礙的發病率超過50%［5］?，F將近年來有關中醫藥治療腦卒中后認知功能障礙的研究進行綜述，為今后研究提出新思路。

1 病因病機

不同醫家對此病有著不同見解?！毒霸廊珪肥滓妼Ｕ摗鞍V呆”，認為病位在心及肝膽。《素問》曰：“血并于下，氣并于上，亂而喜忘。”《石室秘錄》云：“痰勢最盛，呆氣最深”，認為痰致呆病?！堆C論》曰：“又凡心有瘀血，亦令健忘”，指出瘀血為其另一重要病因病機。

現代學者對本病的病因病機進行了補充及修正。黃立武等［6］認為呆病與肝關系密切，肝血虛、腦失養是本病主要的病因病機。時晶等［7］分析痰濁是本病的癥狀表現，是影響認知功能狀態的一個重要因素。李歐等［8］認為血海受損，腦脈瘀滯，輕者神機受損，重者腦海不用。SUN 等從西醫學角度研究發現［9］，多年的高血壓病史能引起腦白質疏松，進而影響其神經纖維束的傳導通路，最終引起腦白質病變，這是腦卒中后認知功能障礙的另一重要病因。

2 臨床研究

2.1 針刺療法

毫針針刺作為非藥物治療手段，在現代臨床中應用范圍廣泛［10］，內、外、婦、兒各科均有涉及，是臨床中常見的治療方法。針刺治療本病究其病因，施以證治，病位在腦，涉五臟。辨經選穴中常以調神、益智為主要治法，以督脈、足少陽、足少陰經選穴為主。張園園等［11］選取膻中、氣海、血海、足三里穴，采用三焦針法以“益氣調血、扶本培元”為治法，調補元神，改善認知。國醫大師孫申田教授［12］在腦卒中后康復治療中以頭針為首選，其理論基礎符合解剖學中頭上體表投射區域對應認知功能相關的額葉皮質及中腦皮質代表區，通過手法操作達到一定的刺激量，以改善患者認知功能。楊帆等［13］以“從督論治”長留針為基礎，選取百會穴留針產生恒定的刺激量，使效達病所。張任等［14］采用單純西藥組與針藥結合組相比較，使用蒙特利爾認知量表、生活自理能力表等評價醒腦開竅針法，結果顯示聯合針刺治療患者的總有效率優于單用西藥組。

2.2 艾灸療法

灸，灼也。《針灸大成》載：“藥之不及，針之不到，必須灸之。”灸法屬于溫熱療法，點燃艾絨后在人體腧穴部位進行施術，其價格低廉、可操作性強，具有溫經散寒、扶陽固脫、消瘀散結、防病保健等功效。灸法治病，古人常選擇直接灸于穴位，推崇化膿灸以強身保健，現代灸法多采用懸起灸與隔物灸，在理化雙重作用下激發經氣循行達到治療作用的中醫傳統外治療法［15］。王巖等［16］采用艾灸督脈配合心俞穴治療腦卒中后輕度認知障礙，結果患者的MMSE 及SDSVD 量表評分均有改善。趙薇等［17］認為益陽灸可行氣溫陽，配合五音療法能調達經絡以放松身心。

2.3 內服中藥療法

中藥及其有效成分能對血管性認知功能障礙患者腦神經起到保護作用，如芹菜籽提取物丁苯酞、葛根素，杜仲與刺蒺藜等均有營養腦神經的功效［18-19］。凌佳等［20］發現銀杏葉、人參、石菖蒲、川芎、淫羊藿、紅景天、丹參等有效成分及提取物如EGb761、人參皂苷Rg1 與Rd、川芎嗪等在防治VCI 及延緩VD 的發生中均有效果，可為防治VCI 開創新的治療方向。臨床中，常采用中西醫結合療法治療腦卒中后認知功能障礙。高永濤［21］采用西藥聯合地黃飲子治療腦卒中后腎虛痰瘀型癡呆患者，其HDS-R、MMSE、ADAS等指數均有不同程度改善。黃平林等［22］觀察加味八珍湯聯合奧拉西坦膠囊對改善腦卒中后認知功能障礙患者的臨床療效情況，發現其臨床總有效率達95%。通過檢索近年來文獻發現，選擇養血清腦顆粒聯合鹽酸多奈哌齊或奧拉西坦膠囊中西醫相結合的方法來治療腦卒中后認知功能障礙較多［23-25］。

2.4 推拿療法

推拿是中國傳統康復手段之一?！度f壽仙書》云：“按摩法能疏通毛竅，運旋榮衛”，推拿以循經絡、按穴位，通過經絡傳導調節全身血脈，增強正氣［26］。易艷蘭等［27］先指按揉印堂、神庭、攢竹等穴，結合分推前額，指擊頭部，使腦絡通暢、神機得用以改善認知功能。孫莉等［28］采用每日按摩1 次，15 min/次，治療3 個療程后可改善患者腦血流狀況，延緩癡呆進程。周晶等［29］通過手部按摩治療中度癡呆病人激越行為，結果手法干預后在短期內降低了整體激越行為的發作頻率。王健等［30］基于中醫神明理論以點按或揉或一指禪推的方式按摩百會、神門、太溪穴的同時聯合康復訓練，這一非侵入性中西醫結合康復治療方法可改善患者認知功能的同時提升日常生活能力。龍凌［31］采用頭枕部推拿手法改善患者頭部血液循環、促進腦細胞功能恢復、提高睡眠質量，從而改善患者腦梗死后輕度認知功能障礙癥狀。

2.5 耳穴療法

《靈樞·口問篇》中提到：“耳者宗脈之所聚也”。耳穴療法亦是中醫特色傳統療法，使用王不留行籽、菜籽等，通過加減配穴對耳部穴位進行擠壓、按摩以刺激相應耳廓區域，激活迷走神經，以調節身體各項機能?！吧锶⒗碚摗保?2］認為耳穴是通過調節神經、內分泌及體液產生治療作用。徐光鎮等［33］選擇耳部皮質下、顳、額、心、腎等穴位配合耳穴按摩改善患者認知功能，是一種經濟有效的外治療法。王澍欣等［34］認為耳穴與臟腑有著對應關系，VCIND 的發生與腦、腎、心、肝有關，治療非癡呆型血管認知功能障的耳穴選取皮質下、心、腎、肝、耳中5穴，配合靳三針治療非癡呆型血管認知功能障礙的患者安全有效，無明顯不良反應。張雪朝等［35］通過現代研究發現針刺耳穴可以改善病鼠記憶功能。王建渝［36］認為耳部穴位均由雙重腦神經支配，能抑制細胞凋亡，可在一定程度緩解卒中后認知障礙。

3 機制探討

3.1 抑制Aβ沉積及Tau蛋白異常磷酸化

研究表明，遠志皂苷可通過調控AMPK/mTOR/ULK1 通路，增加Beclin-1 及LC3-Ⅱ/Ⅰ蛋白水平激活自噬，保護SH-SY5Y 細胞免受Aβ 積聚物誘導的神經毒性，逆轉神經元凋亡［37］。張春霞等［38］研究發現，石菖蒲活性部位中β-細辛醚能有效改善APPswe/PS1dE9 雙轉基因癡呆小鼠學習記憶障礙，其作用機制可能通過抑制APP 的過量表達或促進APP 分解排泄，減少Aβ 的生成，從而減輕Aβ 對神經元和神經突觸超微結構的毒性損壞，起到保護和修復突觸結構的作用。朱才豐等［39］研究通督調神灸對MCI 大鼠行為學、海馬Aβ的影響，結果大鼠腦內PS-1 mRNA、BACE-1mRNA表達水平降低，阻斷產生Aβ，降低血清IL-6 水平，達到治療MCI 的目的。王瑞瑞等［40］研究發現，中藥單品和湯劑對PSCI 具有多角度、多層面、多機制的修復作用，既可以清除Aβ，對海馬區進行修復和保護，又可以抑制海馬區Tau蛋白及磷酸化水平［41］，改善AD 大鼠認知功能，抑制海馬區神經細胞凋亡和改善海馬結構，清除自由基［42］，且發現氧化應激損傷與認知功能損害密切相關。劉佳雨等［43］發現，豐富環境可能通過增強卒中對側海馬、前額葉腦區中CREB 的磷酸化程度，改善乙酰化內穩態失衡，增加mGluR2 mRNA 轉錄和蛋白表達，最終改善認知功能。

3.2 抑制炎性細胞因子表達

王淵等［44］研究發現，“嗅三針”能抑制IL-6、IL-1β 等細胞因子的釋放，減輕炎癥反應的泛化和持續，降低MG 激活引發的炎癥反應，提高小鼠學習能力。高夢菲等［45］發現益腎健腦湯聯合針刺治療能下調血清miR-27-3p、miR-409-3p 表達，進而抑制小膠質細胞活化和炎癥細胞因子表達，防止疾病進一步發展。黃源銳等［46］研究發現，鎮肝熄風湯加味能有效調節機體在應激環境刺激下的反應狀態，有效促進腦組織血流循環，對腦組織缺氧狀態起到拮抗作用，緩解機體局部炎性細胞因子高水平表達，抑制局部活化的炎癥級聯反應，繼而改善腦組織炎性損害，修復細胞神經功能，減輕認知功能障礙。

3.3 調節中樞膽堿能系統

腦卒中后患者中樞膽堿能系統受損，ChAT活性降低，AchE活性增高，導致ACh減少，從而導致PSCI。研究發現，遠志皂苷可以顯著降低AChE 活性，增加ChAT 活性，升高海馬和額葉皮層中ACh 水平，具有調節膽堿能活性的作用［47］。王鑫［48］認為淫羊蕾苷可以改善卒中后認知障礙小鼠的認知功能，使環路中相應腦區中p-CREB 蛋白降低，提高中樞膽堿能神經環路中乙酰膽堿和膽堿乙酰基轉移酶水平，改善失衡的組蛋白乙?；瘍确€態。周黎等［49］發現，加味滌痰湯可通過增加模型大鼠皮質Ach 含量，降低皮質Glu 含量，以及提高模型大鼠海馬組織NGFβ、BDNF 含量，改善血管性輕度認知功能障礙大鼠的學習記憶能力。

3.4 平衡氧化應激反應

氧化應激是神經退行性疾病過程中的主要介質，過度氧化應激可損傷血管內皮功能，導致血管性認知障礙［50］。龍建庭等［51］觀察發現，腦卒中發病3 個月后認知功能惡化患者血清氧化損傷標志物8-OhdG、3-NT、8-iso-PGF2α 表達高，抗氧化酶T-SOD 活性表達低，發現腦組織氧化損傷程度與認知功能下降的程度和速度密切相關，氧化損傷標志物表達高的患者，更有可能向癡呆轉化。丹參中提取的二萜醌類化合物丹參酮ⅡA 磺酸鈉，可提高總抗氧化能力，增加超氧化物歧化酶水平，抑制促氧化產物含量，減輕神經功能損傷，可能通過抗氧化應激減輕卒中后認知功能損傷［52］。有研究表明，“嗅三針”能提高大腦皮層超氧化物歧化酶（SOD）活性，同時還降低了丙二醛（MDA）含量，發揮抗氧化作用，保護腦組織［53］。

3.5 抑制神經元細胞凋亡

唐強等［54］采用針康法上調腦缺血后缺血半暗區XIAP 蛋白表達，抑制CASPASE-9 活化，降低線粒體途徑介導的細胞凋亡，從而改善神經功能缺損癥狀。王逸如等［55］發現，清心開竅方的有效成分能不同程度地改善AD大鼠的學習記憶能力，其機制可能與降低海馬區Bax、Caspase-3 及βAPP 表達，提高Bcl-2 表達，抑制AD大鼠海馬區內細胞凋亡有關。張松江等［56］通過電針刺激“百會”“風府”和雙側“腎俞”穴調節Bcl-2、Bax 和Caspase-3，實現其對神經元凋亡的拮抗作用，從而對AD 模型小鼠神經元起到保護效應，改善小鼠學習記憶功能。LIU 等［57］研究電針“神庭”“百會”穴能通過調節多種信號通路抑制腦卒中后細胞凋亡，結果電針能抑制JNK 和p38 的激活，增強ERK1/2 的激活，上調Bcl-2/Bax 比值，以改善腦缺血再灌注損傷大鼠神經功能。

4 思考與展望

腦卒中后認知功能障礙是腦卒中后常見并發癥，其治療是一個繁瑣的過程。西醫常選擇營養腦神經及改善微循環藥物，但尚不能得到滿意療效，具有一定的局限性。通過上述臨床和實驗研究表明，中醫藥在防治腦卒中后認知功能障礙等方面有較大優勢，具有安全性高，副作用小，患者接受性強等特點，尤其在改善癥狀、緩解病情、延緩病程、提高預后等諸多方面效果顯著。然而，目前研究普遍存在一定的問題：①各學者醫家采用中藥治療此病方法眾多，尚缺乏統一辨證論治原則與規范化評價標準，療效評價多依靠各式量表的主觀評定，缺乏客觀指標與長期隨訪，結果缺乏可靠性與嚴謹性；②以針灸為主的治療中多以穴方為主，關于手法操作或腧穴特異性的研究較少，可重復性較差；③關于動物實驗中的機制研究雖取得一定進展，但具體作用機制目前尚不明確。因此，今后的研究中應在明確認知功能障礙機制的基礎上，制定出客觀統一的療效評判標準，完善中醫臨床重復性差的不足，篩選出公認的辨證施治原則與選方選穴方法，充分發揮中醫藥治療腦卒中后認知功能障礙的特色優勢，以提高治療效果。