丹梔逍遙散加減對特發性性早熟患兒生長發育及骨代謝指標的影響

杜曉亞，苗萍，蔣會莉

（河南中醫藥大學第五臨床醫學院（鄭州人民醫院），河南 鄭州 450000）

隨著社會發展和人們飲食習慣的改變，性早熟問題逐漸受到人們重視［1］。其中特發性性早熟以女童最為常見，通常由下丘腦-垂體-性腺軸異常分泌雌激素引起性特征提前發育，以致出現骨齡增加、身高發育落后、骨骺提前閉合等情況，若不及時干預，可影響患兒生長發育，導致最終成年身高偏矮，因此需要選擇合適的藥物盡早治療［2-3］。目前，臨床常選擇促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）治療，此藥物是目前治療性早熟使用最廣泛的一類藥，能夠抑制促性腺激素分泌，延緩骨骼成熟，消退性特征，從而改善最終成年身高。但隨著相關研究的不斷深入，發現部分患兒對GnRHa不敏感，會導致整體療效欠佳［4］。中醫學認為，性早熟屬“乳癘”范疇，多由濕熱下注、脾虛痰結或肝火上炎、肝郁化火所致，治療應采用清肝滋腎之法。丹梔逍遙散具有軟堅散結、清熱化痰、疏肝解郁、行氣止痛等功效，符合性早熟治療原則［5］，但相關研究報道較少，其療效仍處于探索階段，基于此，筆者進一步探索了丹梔逍遙散對特發性性早熟患兒生長發育及骨代謝指標的影響，具體報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2020年4月—2021年6月鄭州人民醫院收治的92 例特發性性早熟患兒，依據隨機數字表隨機分為觀察組和對照組，兩組均為女童，各46 例。觀察組（7.68 ± 1.28）歲；Tanner 發育分期程度：B3 期35 例，B4期11例。對照組（7.75±1.33）歲；Tanner發育分期程度：B3期33例，B4期13例。兩組患兒一般情況經比較差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究符合《赫爾辛基宣言》的倫理規范，經鄭州人民醫院醫學倫理委員會批準，批準號：20220131。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準

符合《中樞性性早熟診斷與治療共識（2015）》［6］中的相關診斷標準。骨齡超過實際年齡，病程1年以上，經B 超檢查可見多個直徑≥4 mm 的卵泡，單側卵巢容積＞1～3 mL。

1.2.2 中醫診斷標準

參照《中醫兒科臨床診療指南·性早熟》［7］制定。女孩提前出現陰唇發育，陰道分泌物增多，乳房發育，月經來潮，并伴有盜汗、怕熱、五心煩熱、小便短黃、咽干口燥等癥，脈細數，少苔。

1.3 納入標準

①年齡≤14歲；②血清性激素升高至青春期水平；③線性生長加速；④母親身高＞150 cm，父親身高＞160 cm，無矮小家族史；⑤足月兒出生時身體、體質量正常；⑥攝食正常；⑦簽署書面知情同意書。

1.4 排除標準

①因外源性攝入含激素類藥物或患有性腺腫瘤所致的外周性早熟；②繼發性性早熟，如先天性發育異常、神經系統感染、占位性病變、顱內腫瘤等；③伴有全身疾病患兒；④異性性早熟。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組

給予GnRHa（日本武田藥品工業株式會社，批號：9000J3206）100 μg/kg，每日1次，皮下注射，每隔4周再注射1 次；達那唑（江蘇揚州制藥廠，批號：210501）8 mg/kg，每日1次，睡前口服。

1.5.2 觀察組

在對照組基礎上以丹梔逍遙散加減干預。組方：炒白術9 g，薄荷6 g，柴胡9 g，白芍9 g，當歸5 g，梔子6 g，牡丹皮8 g，茯苓9 g，山茱萸6 g，山藥9 g，生地黃10 g，黃柏6 g，知母6 g，枳殼6 g和甘草3 g。每日1劑，分早晚兩次服用。

兩組均治療2 個療程，1 個療程為3 個月，每個療程間隔1周。

1.6 觀察指標

1.6.1 生長發育情況

生長速度（GV）= BA/生物年齡（CA，依據第二性征判斷，包括卵巢、乳房發育情況）；采用Bayley-Pinneau 法預測成年身高（PAH）；采用Greulich-Pyle法測定骨齡（BA）。

PAH=實際身高/當前骨齡身高

體質量指數（BMI）=體質量（kg）/身高（m）2

1.6.2 血清指標

取治療前后患兒的肘部靜脈血3 mL，分離血清，采用電化學發光法檢測Ⅰ型前膠原氨基端延長肽（PINP）、25 羥維生素D3［25（OH）D3］、N 端骨鈣素（NMID）以及I 型膠原羧基端肽β 特殊序列（β-CTX）水平。

1.6.3 中醫證候積分

根據《中醫兒科學》［8］和《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［9］對患兒治療前后中醫證候積分進行評估。主癥：陰毛腋毛分布、月經帶下、乳房發育（每項計0～6 分）；次癥：燥熱、便秘、急躁易怒、胸脅脹悶、舌苔黃、乳房脹痛感（每項計0～3 分）。最高36 分，中醫證候積分越高則癥狀越嚴重。

1.7 臨床療效判斷標準

通過評估患兒B超結果以及骨齡、陰毛、乳房的發育情況對療效進行判定［10］。顯效：B 超檢查顯示卵巢和子宮容積無增大，骨齡＜實際年齡，無陰道分泌物，無陰毛生長，乳房（按Tanner 分期）B1 期；有效：B 超檢查顯示卵巢、子宮發育基本停滯，無陰毛增長，乳房明顯縮小，由B3期縮至B2期或由B4期縮至B3期；無效：骨齡≥實際骨齡，陰毛生長，性征持續發育，乳房B3～B4 期，經B 超檢查顯示女性卵巢＞1 mL。疾病緩解率為顯效率和有效率之和。

1.8 統計學分析

采用SPSS 20.0 統計學軟件處理，計量資料用均數±標準差（xˉ±s）表示，運用重復測量方差分析兩組多時點差異，事后兩兩對比運用LSD-t檢驗；計數資料用［例（%）］表示，進行廣義估計方程分析和χ2檢驗；P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒生長發育情況比較

治療前，兩組患兒生長發育情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患兒的BA、BMI 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組患兒治療后PAH、GV 改善情況優于治療前，且觀察組優于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患兒治療前后生長發育情況比較（xˉ± s）

2.2 兩組患兒骨代謝標志物水平比較

治療前，兩組患兒骨代謝標志物水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患兒25（OH）D3、N-MID、β-CTX、PINP 改善情況優于治療前，且觀察組優于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患兒治療前后骨代謝標志物情況比較（xˉ± s）

2.3 兩組患兒中醫證候積分比較

重復測量數據方差分析顯示，中醫證候積分時間因素和分組的交互作用均有統計學意義（P＜0.05）。事后兩兩LSD-t成對比較，治療前兩組患兒中醫證候積分差異均無統計學意義（P＞0.05），觀察組治療后各時間點的中醫證候積分均低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患兒不同時間點中醫證候積分比較（xˉ± s，分）

2.4 兩組患兒疾病緩解率比較

廣義估計方程分析顯示，組別方面：Waldχ2=6.639，P= 0.010，OR = e0.994= 2.702，95%置信區間為（e0.238，e1.750）=（1.269，5.755）；時點方面：Waldχ2=56.613，P＜0.001。事后兩兩比較，觀察組治療1、3、6個月后的疾病緩解率均高于對照組（χ2=4.792、4.423、4.420；P=0.029、0.035、0.036）。見表4、表5。

表4 兩組患兒不同時間點疾病緩解率比較［例（%）］

表5 廣義方程參數估計值表

3 討論

特發性性早熟是由于性腺軸發育提前導致男孩在9歲前、女孩在8歲前出現第二性征的疾病。流行病學調查顯示，女童的性早熟發病率更高，男童發病率為1/2 000，女童發病率為1/500，其中女童患病以特發性性早熟為多，占中樞性性早熟的80%以上［11］。近年來，隨著社會經濟發展，環境因素影響和兒童營養狀態的改善使特發性性早熟發病率日益升高，若治療不及時，可造成患兒身材矮小、生長障礙、骨齡提前甚至出現身心障礙等情況，嚴重影響患兒日后生長發育和生活學習，因此需重點關注性早熟兒童的身心問題，積極控制病癥惡化［12］。GnRHa 能夠持續抑制下丘腦促性腺激素敏感性，減少性激素分泌，從而達到減慢骨骼發育、延緩青春期進展的目的，但隨著相關研究的增多，發現GnRHa 對進展型患兒的治療效果不理想，且長時間使用，容易出現體質量增長、生長減速等不良反應。

中醫學對性早熟的病因機制早已有大量研究，在治療性早熟方面具有顯著效果［13］。小兒作為“稚陰稚陽”之體，在致病因素作用下，可導致腎陰陽平衡失調，出現肝郁化火、肝失疏泄、腎陰不足、陰虛火旺等證，直接損害肝、腎，而致沖任損傷，進而提早出現第二性征［14］。既往研究發現，性早熟在辨證上以陰虛火旺為主，故治療需以疏肝瀉火、滋陰降火為治療原則［15］。丹梔逍遙散最早記載于明代《內科摘要》，主治肝郁血虛內熱證。女童性早熟主要因肝經濕熱、疏泄太過所致，表現為雙側乳房隆起，小陰唇色素沉著。本研究結果顯示，觀察組各時間點疾病緩解率均高于對照組，中醫證候積分低于對照組，說明丹梔逍遙散在控制病情惡化中具有顯著作用，可明顯改善臨床癥狀。丹梔逍遙散中梔子能引上焦心肺之熱下行，具有瀉火除煩、清熱利尿的作用；柴胡可條達肝氣；牡丹皮能入肝膽血分，清血中之伏火；當歸能行血、養血、和血，為血中之氣藥；白芍具有養血柔肝的作用；黃柏可涼血解毒、清熱利尿、瀉火除煩；配伍甘草、白術、茯苓，具有調和諸藥、營血生化作用；全方共奏疏肝清熱、養血健脾之效。現代藥理學研究顯示，丹梔逍遙散能夠調節中樞神經系統，改善微循環，達到保肝、散結、疏肝作用［16］。同時本研究也顯示，觀察組治療后PAH、GV 的改善情況優于對照組，說明丹梔逍遙散治療能夠通過抑制垂體-卵巢軸生理功能，減少卵巢甾體激素生成，促進黃體生成激素的釋放，從而降低骨骺端閉合時間和生長速率，抑制第二性征的發育和出現，從而達到降低骨密度的目的。

特發性性早熟可因大量分泌激素，導致骨代謝速度增快，提高骨代謝標志物水平。本研究結果顯示，觀察組干預后25（OH）D3的水平高于對照組，β-CTX、N-MID、PINP 低于對照組，說明丹梔逍遙散能夠抑制患兒骨骼代謝，降低患兒骨形成指標，抑制骨細胞凋亡，提高機體維生素水平。現代藥理學研究顯示，丹梔逍遙散中白芍能夠護肝、調節內分泌；柴胡中含有柴胡皂苷，能夠發揮擬膽堿樣作用，抑制機體中樞神經系統，發揮保肝、抑制骨代謝的作用；牡丹皮能夠抑制體內雌激素水平，使體內激素水平恢復正常；梔子、茯苓、山茱萸能夠抑制骨細胞凋亡，防止骨生長和骨分化，延緩骨齡發育，提高體內維生素水平［17］。

綜上所述，丹梔逍遙散能夠抑制成骨細胞功能過度亢進，改善血清骨代謝標志物水平，減慢特發性性早熟兒童生長發育速度，效果顯著，值得推廣。但本研究樣本量偏少，且作為單中心研究，結果具有一定的局限性，故關于丹梔逍遙散治療的特發性性早熟效果還有待進一步探索。