不同分期糖尿病腎病患者血HO-1 和ox-LDL/β2-GPI 的變化及臨床意義

張玉靜，王 晶，夏 晗

（邢臺市人民醫院腎內科，河北 邢臺 054001）

糖尿病腎病（diabetic nephropathy）是威脅糖尿病患者生命的主要原因之一[1]，其起病隱匿，早期因常規尿檢及腎功能無異常而不易發現，往往被忽視，加之復雜的發病機制，一旦出現臨床癥狀時往往已發展到Ⅳ期甚至終末期腎病，而早期糖尿病腎病（Ⅲ期）病變具有可逆性，及早發現及有效治療往往可延緩腎病進展，減輕患者病痛的同時也緩解了家庭及社會的經濟負擔。因此，積極尋找糖尿病腎病進展的早期預測因子具有重要臨床意義。糖尿病腎病具體發病機制尚不完全清楚，但目前相關研究已證實氧化應激因素在糖尿病腎病發病中的作用，其中HO-1、ox-LDL/β2-GPI、MDA、Hcy 等氧化應激指標與糖尿病腎病進展密切相關[2]。本研究旨在觀察糖尿病不同腎病分期患者血HO-1、ox-LDL/β2-GPI、MDA、Hcy 的變化，探尋HO-1、ox-LDL/β2-GPI、MDA、Hcy 等氧化應激指標在糖尿病腎病進展中的預測價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年1 月-2019 年1 月邢臺市人民醫院收治的2 型糖尿病患者70 例作為研究對象，均符合《中國2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》[3]中糖尿病診斷標準，排除糖尿病急性并發癥、其他腎臟疾病及心、肺、腦、肝等臟器合并癥；自身免疫性疾病、貧血及應用糖皮質激素及免疫抑制劑者；妊娠及哺乳期者。依據尿白蛋白/肌酐比值（ACR）分為尿蛋白陰性組20 例（ACR＜30 mg/g）、微量白蛋白尿組25 例（30 mg/g≤ACR＜300 mg/g）、顯性蛋白尿組25 例（ACR≥300 mg/g）[4]，另隨機選取同期我院體檢中心的健康體檢者20 名作為健康對照組。四組年齡、性別比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究經醫院倫理委員會審批通過，所有研究對象知情同意并簽署知情同意書。

表1 四組臨床資料比較（n，）

表1 四組臨床資料比較（n，）

1.2 方法

1.2.1 氧化應激指標檢測 采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA) 檢測血HO-1（試劑盒購自武漢華美）及ox-LDL/β2-GPI（β2-GPI 多克隆抗體購自chemicon公司，羊抗人apoB 多克隆抗體購自金斯瑞公司）；硫代巴比妥酸法檢測MDA（試劑盒購自南京建成）；酶循環法檢測Hcy（試劑盒購自北京九強生物技術股份有限公司）。

1.2.2 腎臟指標檢測 采用肌氨酸氧化酶法檢測Scr（試劑盒購自上海科華生物工程股份有限公司）；動力法檢測BUN（試劑盒由北京萬泰德瑞診斷技術有限公司提供）；留取晨起第一次尿液，采用免疫比濁法測定ACR。

1.3 統計學方法 采用SPSS 21.0 統計學軟件進行數據分析。計量資料以（）表示，組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析；計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗；采用Pearson 相關分析各指標與ACR 的關系。以P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 四組氧化應激指標及腎臟指標比較 顯性蛋白尿組、微量白蛋白尿組、尿蛋白陰性組血MDA、HO-1、ox-LDL/β2、Hcy 水平高于健康對照組（P＜0.05），且隨著腎病分期進展逐漸升高；顯性蛋白尿組BUN、SCr 高于微量白蛋白尿組、尿蛋白陰性組、健康對照組（P＜0.05），其余指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 四組氧化應激指標及腎臟指標比較（）

表2 四組氧化應激指標及腎臟指標比較（）

注：與健康對照組比較，aP＜0.05；與尿蛋白陰性組比較，bP＜0.05；與微量蛋白尿組比較，cP＜0.05

2.2 四組血清MDA、HO-1、ox-LDL/β2-GPI、Hcy 陽性率比較 聯合檢測MDA、HO-1、ox-LDL/β2-GPI、Hcy 陽性率高于各指標單項檢測陽性率（P＜0.05），見表3。

表3 四組血清MDA、HO-1、ox-LDL/β2-GPI、Hcy 陽性率比較[n（%）]

3 討論

糖尿病患病率不斷攀升，是全球面臨的公共健康問題。據報道[5-7]，我國18 歲及以上人群糖尿病患病率為11.2%，其中20%～40%的糖尿病患者合并糖尿病腎病，現已成為慢性腎臟病和終末期腎病的主要原因。近年來研究證實[8-10]，氧化應激在糖尿病腎病的發生、發展過程中起著不可忽視的作用。

MDA 是組織發生氧化應激反應后的一種脂質過氧化產物，其水平可反映組織細胞氧化應激損傷的嚴重程度[11，12]。HO-1 是廣泛存在于各組織細胞微粒體中的一種抗氧化酶。有研究發現[13，14]，HO-1 及其酶解產物膽紅素在糖尿病腎病動物模型中發揮著抗炎、抗氧化、抗細胞凋亡、抑制粘附分子表達和改善組織微循環等作用，參與腎組織細胞的抗氧化應激損傷，是機體最重要的內源性保護體系之一。同時，HO-1 在炎癥損傷、氧化應激等狀態下可被誘導增加。ox-LDL 是低密度脂蛋白經氧化修飾的產物，β2-GPI 是血漿中的一種天然抗凝劑，易與帶負電荷的ox-LDL 通過分子間靜電引力而結合，這種復合物在循環中非常穩定，不易解離，也難以被清除細胞識別及清除，因此可更真實反映機體氧化應激水平[15，16]。有研究表明[17，18]，35%的2 型糖尿病患者伴有高Hcy 血癥，且在糖尿病伴腎臟、視網膜及心血管并發癥的患者中高Hcy 更為顯著。高Hcy 可能通過促進活性氧過多產生致氧化應激、降低內皮細胞一氧化氮生物利用度、炎癥反應、甲基化反應等促進糖尿病腎病發生發展[19，20]。本研究顯示，顯性蛋白尿組、微量白蛋白尿組、尿蛋白陰性組血MDA、HO-1、ox-LDL/β2-GPI、Hcy水平高于健康對照組（P＜0.05），且隨著腎病分期進展逐漸升高，進一步證實氧化應激反應在糖尿病腎病發展中的作用。顯性蛋白尿組BUN、SCr 高于微量白蛋白尿組、尿蛋白陰性組、健康對照組（P＜0.05），其余指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05），表明血尿素及肌酐并不能早期反映腎損傷。Pearson 相關性分析顯示，血HO-1、MDA、ox-LDL/β2-GPI、Hcy 與ACR 呈正相關（P＜0.05），表明以上指標可反映疾病變化趨勢，并且通過聯合檢測上述指標可提高早期糖尿病腎病診斷的靈敏度和準確性。

綜上所述，氧化應激因素參與糖尿病腎病發展，血HO-1、ox-LDL/β2-GPI 與ACR 有良好相關性，為發現早期糖尿病腎病及病情進展的良好預測因子。聯合檢測MDA、HO-1、ox-LDL/β2-GPI、Hcy 可提高早期糖尿病腎病診斷的敏感性。但因本研究觀察例數尚少，還需擴大樣本量進一步深入研究內在機制問題。