氨苯砜單療治療類風濕性嗜中性皮炎一例

王子園 張 帆 周桂芝 劉永霞 劉 紅 張福仁

山東第一醫科大學附屬皮膚病醫院(山東省皮膚病醫院)，山東省皮膚病性病防治研究所，山東濟南，250022

類風濕性嗜中性皮炎(rheumatoid neutrophilic dermatitis，RND)是一種與類風濕性關節炎密切相關的罕見皮膚疾病。該疾病于1978年被首次報道，常見于血清學檢查陽性的類風濕關節炎患者，但也偶見于血清學檢查陰性的患者。該病臨床較為少見，國內外報道約30余例。我院診治1例現報道如下，并對相關文獻進行復習。

臨床資料患者，男，60歲。因全身泛發水皰、丘疹1個月，于2020年7月來我院就診。患者1個月前無明顯誘因于軀干、四肢起水皰、丘疹。既往有類風濕性關節炎7年，高血壓8年，無糖尿病史。患者晨起后雙手手指關節疼痛、輕微腫脹、畸形。皮膚科檢查：雙手、后上肢、肘部、腋窩、下肢、臀部水皰、暗紅色丘疹、斑疹、呈環形分布，水皰為米粒大，部分皮損表面覆有鱗屑、結痂(圖1)。實驗室檢查：中性粒細胞比率80.60%(正常值40%～75%)，中性粒細胞數8.30×109/L(1.8×109/L～6.3×109/L)，類風濕因子421 IU/mL(0～20 IU/mL)，淋巴細胞比率11.20%(20%～50%)，單核細胞0.67×109/L(0.1×109/L～0.6×109/L)，IgE 760 Ku/L(0～100 Ku/L)，白細胞10.29×109/L(3.5×109/L～9.5×109/L)，其他實驗室檢查無明顯異常。葡萄糖6磷酸脫氫酶2553(≥1300)，HLA-B*1301(-)。曾于我院做過BP180、BP230、DSG1、DSG3檢查均為陰性。右髖部皮損組織病理示：表皮壞死，表皮下膿皰，真皮乳頭中性粒細胞、淺層血管周中性粒細胞浸潤，未見血管壁纖維蛋白樣變(圖2)。PAS染色：未見菌絲孢子。抗酸染色：抗酸菌陰性。直接免疫熒光(DIF)：表皮細胞間及基底膜IgG、IgM、IgA和C3陰性。結合臨床類風濕性關節炎病史、皮損特點、實驗室檢查、皮損組織病理檢查，診斷為類風濕性嗜中性皮炎。給予氨苯砜(4，4’diaminodiphenylsulfone, DDS)100 mg/d治療，2周后患者復診，皮損面積減小，大部分水皰、丘疹、斑疹基本消退，治療有效。實驗室檢查中性粒細胞比率和中性粒細胞數已恢復至正常范圍。治療7個月后，患者因停用氨苯砜后出現頭部、四肢瘙癢復診。皮膚科查體見皮損全部消退，無新發皮疹。囑患者繼續服用氨苯砜100 mg/d，類風濕性關節炎繼續應用雷公藤、醋酸潑尼松片、帕夫林、安康信、艾拉莫德片、阿法迪三、美洛昔康、碳酸鈣D3片治療，目前仍在隨訪中。

圖1 1a：治療前左側手臂皮損；1b：治療后左側手臂皮損基本消失

圖2 2a：表皮壞死，表皮下膿腫(HE，×40)；2b、2c：真皮乳頭中性粒細胞、淺層血管周圍中性粒細胞浸潤，未見血管纖維蛋白樣變(HE，×200；×400)

討論類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種免疫介導的系統性、慢性全身性疾病，除關節受累，還可表現出多種關節外受累的表現，皮膚受累就是其中之一。RA患者的皮膚受累更趨向于發生在嚴重或活動期的RA中，多有5年以上的病史。然而某些病情受到良好控制的患者，仍可能會發生相關皮膚疾病，且更易致殘[1]。皮膚受累的臨床表現包括類風濕結節、類風濕性嗜中性皮炎、Felty綜合征、壞疽性膿皮病和柵欄狀中性粒細胞肉芽腫性皮炎等[1]。其中，RND是一種嚴重RA的特異性皮膚表現。該病由Ackerman于1978年首次報道[2]，至今國內外報道30余例。在所有RA患者中，RND患病率為0.9%～1.8%[3]。我們對國內外近30年的RND病例文獻進行回顧(表1)[4-22]。包括本例在內共27例，其中男8例，女19例，男、女比例約為1∶2.4。發病年齡21～78歲，平均發病年齡55.5歲。與既往流行病學統計一致[23]。此27例患者平均RA病史為10.3年。

表1 近30年國內外報道的RND患者信息

續表

RND的臨床表現大多為無癥狀的紅色丘疹、斑塊、結節，少數患者有輕微壓痛。也可表現為環狀、水泡狀、大皰性和潰瘍性病變[8]。皮損常見于四肢伸側、軀干、頸部和肩部，呈對稱性分布。皮損愈合后基本不留瘢痕，但一些患者會出現暫時性色素沉著[12]。國內已報道1例呈匍行性回狀紅斑的皮損[14]。本例患者可見軀干、四肢伸側對稱性的暗紅色丘疹、斑疹，符合上述特點。但本例患者在軀干和四肢還可見水皰狀病變，呈環形分布。根據文獻回顧，2篇英文文獻、1篇中文文獻曾報道過皮損呈水皰狀的RND病例[4，12，21]。因其出現環形水皰、紅斑狀皮損，易誤診為皰疹樣皮炎、線狀IgA大皰性皮病，需與其鑒別。患者病理示真皮乳頭層無顆粒狀IgA沉積，有類風濕性關節炎病史且無腸病史，故可排除皰疹樣皮炎。此外，皮損周圍皮膚無IgA沿基底膜帶線狀沉積，臨床無服用藥物引起疾病的誘因，故可排除線狀IgA大皰性皮病。對RND的診斷需要結合臨床類風濕性關節炎的病史、皮損表現和確切的組織病理學改變，真皮內有彌漫性的中性粒細胞浸潤，可伴有不同程度的內皮細胞腫脹和核碎裂，可形成真皮乳頭中性粒細胞微膿腫，無血管炎及纖維蛋白沉積，有時可見嗜酸粒細胞、漿細胞、淋巴細胞和組織細胞浸潤，表皮大多正常，偶見海綿狀水腫[18]。本例患者組織病理改變符合上述特點。因組織病理學不伴血管炎的表現，可與持久性隆起性紅斑、蕁麻疹性血管炎、白塞病等鑒別；未見柵欄狀肉芽腫，可與環狀肉芽腫相鑒別。

RND發病機制至今尚不明確，免疫復合物的形成、細胞的黏附和遷移、細胞因子(IL-6、IL-8)的釋放以及纖維素樣變性可能參與了疾病的形成[21，24]。IL-8在促進皮膚內中性粒細胞聚集起到重要作用，可以解釋使用抗人IL-6受體抗體(托珠單抗)治療類風濕關節炎時出現類風濕性嗜中性皮炎的現象[21]。

由于本病較為罕見，RND治療方案尚未建立。本例患者因RA病史使用多種藥物治療，免疫抑制劑和糖皮質激素已使用，所以選擇RND的另一種治療藥物DDS進行治療，患者服用氨苯砜2周后實驗室檢查異常項目恢復正常范圍，皮損明顯消退。這可能與氨苯砜抑制中性粒細胞遷移和抗炎作用相關。文獻報道氨苯砜能有效抑制中性粒細胞對血管內皮細胞的黏附，對嗜中性皮病的治療效果較好。文獻中1例患者服用氨苯砜1個月后，因為巨幼細胞貧血、輕度血小板降低和高膽紅素血癥而停用氨苯砜[3]。提示應用氨苯砜治療RND時應警惕氨苯砜的不良反應發生，且應對患者進行用藥前檢查(葡萄糖6磷酸脫氫酶和HLA-B*1301)。回顧文獻：應用口服糖皮質激素治療12例(44%)，2例無效，1例復發，其余均有效[3，7，8，11，13，15，17，18，20，21]；應用免疫抑制劑治療8例(30%)，全部有效[6，7，9，15，18，19，21，22]；應用DDS治療4例(15%)，3例有效，1例出現不良反應[3，4，9]；未使用任何藥物自愈3例(11%)[10，12，16]。其他治療還可以選用維A酸、外用糖皮質激素[17]。對于皮膚科醫生而言，重要的是意識到類風濕關節炎的這種罕見表現。在臨床上有類風濕關節炎病史伴有軀干、四肢伸側對稱性紅色丘疹、斑疹、膿皰的患者，應考慮到本病的可能，避免誤診漏診。