低劑量利妥昔單抗治療51例天皰瘡患者的護理

茍 輝 項紅梅 詹同英 李 薇 陳吉輝 馮先瓊

1四川大學華西護理學院/四川大學華西醫院皮膚性病科，四川成都，610041；2四川大學華西醫院皮膚性病科，四川成都，610041；3四川大學華西護理學院，四川成都，610041

近年來，糖皮質激素聯合使用利妥昔單抗(Rituximab，RTX)已成為天皰瘡患者一線治療方案，且利妥昔單抗治療天皰瘡的效果得到了充分認可[1]。聯合使用利妥昔單抗既可有效縮短糖皮質激素減量時間，減少糖皮質激素或免疫抑制劑的用量，又可有效避免長期大劑量糖皮質激素和免疫抑制帶來的嚴重并發癥(如嚴重感染、股骨頭壞死、白內障等)。

利妥昔單抗治療天皰瘡目前以淋巴瘤方案和類風濕關節炎方案為主。淋巴瘤方案為每周靜脈滴注利妥昔單抗375 mg/m2，連用4周；類風濕關節炎方案為靜脈滴注利妥昔單抗500～1000 mg，0周和2周各1次，根據患者病情可在6～12個月接受第二療程[2]。我科近年采用低劑量(500 mg/600 mg)單次利妥昔單抗緩慢靜滴法，共治療天皰瘡患者51例，患者耐受性較好，不良反應少，治療費用低，患者接受程度高，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 對象 2018年1月至2021年2月，我科確診的天皰瘡患者51例，男19例，女32例，年齡16～68歲，其中尋常型46例、落葉型2例、紅斑型1例、增殖型1例、副腫瘤性1例。方案：小劑量(500 mg/600 mg)利妥昔單抗治療。

1.2 預處理 利妥昔單抗靜脈滴注前30～60 min，確認患者已口服當天的糖皮質激素，用藥前30 min，肌肉注射苯海拉明20 mg和靜脈推注地塞米松5 mg，安置床旁心電監護，全程監測生命體征。

1.3 緩慢靜脈滴注法 51例患者全部采用緩慢靜脈滴注法，即使用流量設定微調式精密過濾輸液器靜脈滴注利妥昔單抗500 mg+生理鹽水500 mL，起始速度為30 mL/h緩慢滴注，根據情況調整，若無異常，可調至50 mL/h。

1.4 結果 本組中48例患者給藥過程中未出現不適，3例患者出現不良反應，其中患者1出現低熱(37.3℃～38.2℃)，給予物理降溫、退熱藥處理后完成給藥，患者2出現大汗、口苦、血壓升高(165/98 mmHg)，予口服降壓藥(非洛地平緩釋片5 mg)及減慢速度等措施后完成給藥；患者3起始感煩躁、心慌、面部潮紅、心率加快(110次/分)，呼吸加快(24次/分)，立即停止利妥昔單抗輸入，生理鹽水維持靜脈通道，予地塞米松5 mg靜脈推注，上述癥狀緩解不明顯，繼而出現胸悶、氣緊、喉頭梗阻，血壓下降(83/52 mmHg)等嚴重不良反應，立即吸氧3 L/min，腎上腺素0.5 mg+5%葡萄糖溶液10 mL靜脈推注后，患者3出現一過性血壓升高(225/161 mmHg)，心率進一步加快(140～175次/分)，持續時間10 min，予5%葡萄糖溶液100 mL+地塞米松10 mg靜脈滴注后，患者上述癥狀緩解。

2 護理

2.1 評估 全面評估患者年齡、病情程度、現病史、藥物過敏史、利妥昔單抗用藥史，核查患者血常規、肝腎功能、心電圖、凝血、輸全、結核感染T細胞γ干擾素釋放試驗、天皰瘡抗體(抗橋粒芯蛋白1抗體和抗橋粒芯蛋白3抗體)、T細胞和B細胞絕對計數、免疫球蛋白、甲功、胸部CT等檢查結果，如有異常，請相應科室會診評估有無用藥禁忌。

2.2 利妥昔單抗的保存與配制 利妥昔單抗原液需避光保存于2～8℃冰箱，嚴格無菌操作，現配現用，配制過程中需動作輕柔，抽取所需劑量的利妥昔單抗后，將注射器針頭插入0.9%生理鹽水或5%葡萄糖溶液液面以下，緩慢注入，輕輕顛倒注射袋使溶液混合并避免產生泡沫。配置好的液體室溫下存放12 h，2～8℃冷藏24 h。

2.3 利妥昔單抗的輸注 利妥昔單抗給藥過程中不能與其他藥物混用輸液器輸入，輸注前使用0.9%生理鹽水建立靜脈通道。輸注過程中控制輸液速度，起始滴速為30 mL/h，根據情況調整液體。若無異常，調至50 mL/h。

2.4 密切觀察病情 心電監護全程監測生命體征，給藥前監測基礎生命體征，輸注開始后15 min、30 min、60 min分別監測生命體征，如無異常，可每2 h監測一次生命體征。給藥過程中，觀察患者的意識，有無發熱、心率加快；有無出現唇及臉色發紺、皮膚潮紅、皮疹等；詢問患者的主訴，有無胸悶、氣緊、呼吸困難等嚴重不良反應。

2.5 不良反應的預防及處置 利妥昔單抗常見的不良反應為感染，而輸注過程中大多為急性輸液反應，包括寒顫、發熱、惡心、嘔吐、蕁麻疹/皮疹、瘙癢、支氣管痙攣、舌或喉腫脹感(血管神經性水腫)、呼吸困難、瞬時血壓過低、潮紅、心律不齊等癥狀。為了有效減少不良反應的發生，利妥昔單抗給藥前確認患者已口服當天的糖皮質激素，用藥前30 min，肌肉注射苯海拉明20 mg和靜脈推注地塞米松5 mg。確保搶救所需物品均處于備用狀態。發生嚴重不良反應的緊急處理流程為：立即停止輸入利妥昔單抗、更換輸液器及0.9%生理鹽水維持靜脈通道、將利妥昔單抗稀釋液放置2～8℃冰箱保存、遵醫囑給予相應處理、癥狀緩解后，再以先前一半的速度繼續靜脈輸注。

2.5.1 發熱的處理 患者1輸注60 min后出現低熱，體溫波動于37.3℃～38.2℃，指導患者多飲水，密切觀察體溫變化，及時更換衣褲，加強基礎護理。體溫過高時，準確記錄出入量，防止低血容量引起休克，經物理降溫和口服退熱藥等對癥處理后完成給藥。

2.5.2 心血管反應的處理 患者2既往有高血壓病史，給藥當天停用抗高血壓藥物，給藥過程中出現血壓升高(165/98 mmHg)、心率加快(114次/分)，減慢給藥速度和降壓藥口服后順利完成輸注。利妥昔單抗可引起血壓升高或降低，心律失常等心血管系統反應，因而在治療前應完善心電圖、心臟彩超等檢查，準確評估患者心功能。針對心臟疾病(如心絞痛、心律不齊、心力衰竭)患者給藥過程中應嚴密監視不良反應的發生。若輸注過程中出現嚴重心血管反應(如心力衰竭)，立即停止利妥昔單抗輸注，取半坐臥位，中高流量吸氧，安定10 mg或嗎啡5～10 mg肌肉注射鎮靜，呋塞米20～40 mg靜脈推注快速利尿，硝酸甘油或硝普鈉靜脈泵入擴張血管，必要時使用正性肌力藥物(如西地蘭、米力農及多巴酚丁胺等)。

2.5.3 過敏性休克的處理 患者3前兩次順利輸入利妥昔單抗600 mg，第三次輸注后80 min感煩躁、心慌、面部潮紅、心率及呼吸加快，繼而出現胸悶、氣緊、喉頭梗阻、血壓下降(83/52 mmHg)等嚴重不良反應。經過停止給藥、吸氧、腎上腺素和地塞米松靜脈推注等緊急處理后，患者癥狀緩解。輸注過程中患者出現過敏性休克時，立即停止利妥昔單抗輸注，取半坐臥位，監測呼吸頻率、節律和血氧飽和度，高流量吸氧(4～6 L/min)，腎上腺素0.5 mg肌注，地塞米松5 mg靜脈注射，抗組胺藥物苯海拉明20 mg或異丙嗪50 mg肌肉注射，葡萄糖酸鈣20 mL靜脈注射，必要時行氣管插管或切開。

2.6 心理護理 天皰瘡為慢性疾病，治療周期較長，長期服用糖皮質激素或免疫抑制劑會給患者帶來許多并發癥，且患病期間大多有緊張、焦慮、絕望、悲觀等心理問題。糖皮質激素聯合利妥昔單抗近年來逐漸成為治療天皰瘡的一線治療藥物，加之利妥昔單抗價格昂貴且為自費，患者對此治療抱有極大期望。因此，更加需要重視患者的心理護理：①治療前應向患者介紹用藥前的相關檢查和準備、用藥相關知識、不良反應及處理相關知識；②加強溝通，鼓勵患者傾訴自己內心的真實感受，了解患者的心理需求，給予相應的心理護理；③鼓勵患者尋求親友的支持，積極配合治療與護理，樹立戰勝疾病的信心。

2.7 健康教育

2.7.1 預防感染 天皰瘡患者皮損面積大，皮膚屏障被破壞，利妥昔單抗治療后尤其應注意預防感染，換藥時應嚴格無菌操作，避免去人群密集的場所，避免與感染的人接觸，注意生活衛生，多通風、勤洗手，保持作息規律、心情愉快。口服復方磺胺甲噁唑片0.48 g/d 1～2個月預防肺孢子菌肺炎。

2.7.2 用藥指導 出院后患者仍需服用糖皮質激素及其他輔助治療藥物，告知患者所用藥物的不良反應，指導患者遵醫囑減量或停藥，避免因自行減量或停藥導致病情加重或復發，用藥期間定期監測血尿常規、肝腎功能、電解質、胸片及骨密度等。

2.7.3 定期監測隨訪 指導患者出院后仍需定期門診復診，定期評估病情嚴重程度、監測血常規、肝腎功、抗橋粒芯蛋白抗體水平及B細胞絕對計數等。疾病活動期需1～2周門診復診，維持治療階段，糖皮質激素減量期間需2～4周復診，疾病穩定期可3～6個月復診。

3 療效觀察

51例患者均完成首次利妥昔單抗輸注，其中3例患者輸注2次，1例患者輸注3次。經3個月隨訪，1例患者因肺孢子菌肺炎在輸注后73天死亡，其余50例患者抗橋粒芯蛋白抗體下降，天皰瘡疾病面積指數(pemphigus disease area index，PDAI)評分降低(見表1)，患者皮損較前好轉，病情得到有效控制。

表1 50例患者PDAI、抗橋粒芯蛋白1和3抗體用藥前后變化

4 討論

天皰瘡是一種抗原抗體結合導致的大皰性皮膚病，嚴重者危及患者生命，系統使用糖皮質激素是治療天皰瘡的主要手段。部分難治性天皰瘡患者對糖皮質激素及免疫抑制劑療效欠佳。利妥昔單抗是一代抗CD20單抗，以B淋巴細胞表面的CD20抗原為靶點，從而導致B淋巴細胞的清除[3]。研究顯示，利妥昔單抗在天皰瘡的治療中取得了較好的療效，已成為中重度天皰瘡患者及糖皮質激素減量困難患者的一線治療[4]。雖然目前治療方案以淋巴瘤方案和類風濕關節炎方案為主，但低劑量(500 mg，間隔兩周，連用2次)利妥昔單抗治療天皰瘡也顯示具有較好的耐受性和輔助治療作用，有助于降低疾病的嚴重程度以及糖皮質激素和免疫抑制劑的劑量[5]。

利妥昔單抗為人鼠嵌合抗體，對B淋巴細胞的作用無選擇性，使用后患者可能會出現不良反應，主要為輸注反應和感染[6]。輸注反應通常發生在首次輸注后1～2 h，主要表現為寒戰或發熱、頭痛、惡心、嘔吐、皮疹、瘙癢、血壓降低或升高等癥狀，嚴重者出現支氣管痙攣、喉頭水腫、急性呼吸窘迫綜合征等不良反應[7]。可能與利妥昔單抗輸注后腫瘤壞死因子、白細胞介素和干擾素γ等炎性因子釋放有關[8]。用藥前使用抗組胺藥物和糖皮質激素進行預處理以及控制輸液速度可降低急性輸注反應[9,10]。目前報道的不良反應主要發生在首次輸注時，發生在第三次輸注時少見，應引起臨床注意。患者3為本科室第一例輸注利妥昔單抗患者，輸注前予地塞米松5 mg靜脈注射，未使用抗組胺藥物，發生嚴重不良反應可能與未充分進行預處理有關。

本組患者全部采用低劑量靜脈滴注法進行利妥昔單抗給藥，患者耐受性較好，不良反應少，治療費用低，患者的接受程度較高，與常規滴注法(起始速度50 mL/h，無輸液反應，每30 min增加50 mL/h，直至最大速度400 mL/h)相比，整個給藥過程時間較長，患者活動受限，長時間安置心電監護，患者舒適度下降。劉玉珊等[11]研究結果顯示，采用快速滴注利妥昔單抗治療淋巴瘤安全可行，且快速滴注并不影響患者遠期治療效果，值得借鑒。基于51例利妥昔單抗治療天皰瘡經驗總結，我科制定了詳細的應急預案及護理措施，臨床醫護人員全面掌握利妥昔單抗用藥知識，及時識別用藥發生的不良反應，并給予相應處理措施。低劑量利妥昔單抗用于治療天皰瘡安全有效，患者抗橋粒芯蛋白抗體水平明顯降低，病情得到有效控制，生活質量明顯改善。