替諾福韋抗乙型肝炎病毒應答臨床相關因素分析*

李松龍，茹仁萍，王 琦，許海生，余麗霞

（浙江省杭州市西溪醫院藥劑科，浙江 杭州 310023）

富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）屬無環核苷（酸）類似物，對乙型肝炎病毒（HBV）具有強效低耐藥的特點，是慢性乙型肝炎（CHB）患者抗病毒治療的常用藥物［1-2］。據報道，健康受試者體內的TDF 血藥濃度存在明顯差異［3-12］，服用TDF后乙型肝炎e抗原（HBeAg）陰性CHB 患者的臨床療效優于HBeAg 陽性的CHB 患者［1-2］，提示TDF 的臨床應答與血藥濃度和HBeAg 水平可能相關。本研究中結合臨床治療實際，納入晚間服用TDF 的CHB 患者，回顧性評價TDF 抗HBV 應答與患者代謝相（服藥后約12 h）血藥濃度、性別、年齡及HBeAg、乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、HBV DNA、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）等指標的相關性，為患者的TDF優化治療和后續治療方案的調整提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：CHB，予TDF治療時HBV DNA ＞103IU/mL；晚間服藥，無漏服；有治療初始HBeAg，HBsAg，HBV DNA，ALT 數據，并定期（相距不超過3 個月）復查HBV DNA，接受TDF 治療后3 個月的血生化樣品可獲取。本研究經醫院醫學倫理委員會審核，并豁免簽署知情同意書。

排除標準：合并腎功能不全；妊娠期。

病例選擇與分組：選取2017年至2019年收治的接受TDF 原研片劑300 mg/d 進行抗HBV 治療48 周以上的CHB患者87例，其中男59例，女28例；年齡21～65歲，平均（37.1 ± 10.6）歲。按HBeAg 水平分為陰性組（＜1 IU/mL）、低水平組（1～＜50 IU/mL）、中水平組（50～1 000 IU/mL）和高水平組（＞1 000 IU/mL），各組患者一般資料見表1。

表1 各組患者一般資料比較（）Tab.1 Comparison of the patients′ general data in each group（）

表1 各組患者一般資料比較（）Tab.1 Comparison of the patients′ general data in each group（）

1.2 方法

根據分組和檢驗系統查詢，收集入組患者符合要求的生化血清樣品，供血藥濃度監測用。以替諾福韋-D7 為內標，采用超高效液相色譜-串聯三重四極桿質譜儀測定血清中TDF 的濃度。統計患者服用TDF 后，HBV DNA 水平從103IU/ mL 降至＜30 IU/ mL 水平所需時間（月數），不足1 個月的按1 個月計，24 個月未達標的按24個月計。分析患者HBV DNA 達標月數與血藥濃度、HBeAg水平、組別、性別、年齡間的相關性。

1.3 統計學處理

2 結果

2.1 HBsAg、HBeAg、代謝相血藥濃度及HBV DNA達標情況

87例患者代謝相血藥濃度為（125.29±35.06）ng/mL；HBV DNA 水平由103IU/ mL 降至＜30 IU/ mL 所需的時間為（8.71 ± 6.95）月，各組相應檢測數據見表2。組內及組間不同血藥濃度水平下HBV DNA 6個月達標情況見表3。由表3可見，血藥濃度越高，HBeAg水平越低，HBV DNA 6個月達標率越高。

表2 各組患者HBsAg、HBeAg、代謝相血藥濃度及HBV DNA達標月數比較（，n=87）Tab.2 Comparison of HBsAg level，HBeAg level，blood drug concentration of metabolic phase and the months of HBV DNA reaching standard in each group（，n=87）

表2 各組患者HBsAg、HBeAg、代謝相血藥濃度及HBV DNA達標月數比較（，n=87）Tab.2 Comparison of HBsAg level，HBeAg level，blood drug concentration of metabolic phase and the months of HBV DNA reaching standard in each group（，n=87）

表3 不同血藥濃度下HBV DNA 6個月達標情況比較（n=87）Tab.3 Comparison of the percentage of HBV DNA reaching the standard within six months in patients with different blood drug concentrations（n=87）

2.2 不同起始HBV DNA 水平降至103IU/mL 的情況

把起始HBV DNA ＞105IU/mL 的患者（共57例）納入分析，結果顯示，不同起始水平HBV DNA 2個月內降至103IU/mL的例數，除105級組內外，其余組的組內、組間均無顯著差異（P＞0.05），詳見表4。提示TDF抗HBV臨床應答與治療起始時的HBV DNA水平無明顯相關。

表4 不同起始HBV DNA水平2個月內降至103 IU/mL例數比較（n=57）Tab.4 Comparison of the cases of patients with different initial HBV DNA levels decreasing to 103 IU/mL within two months（n=57）

2.3 抗HBV 病毒學應答與影響因素的相關性

Pearson相關性分析結果見表5。可見，患者HBV DNA達標月數與血藥濃度呈負相關（P＜0.001），與HBsAg和HBeAg 的lg 值及組別呈正相關（P＜0.001），而與治療起始的HBV DNA 水平（lg 值）、起始ALT 水平、性別、年齡無關（P＞0.05）。

表5 HBV DNA達標月數與患者影響因素的相關性（n=87）Tab.5 Correlation between the months of HBV DNA reaching standard and influencing factors of patients（n=87）

3 討論

初期調查發現，多數CHB 患者在睡前服用抗HBV藥物，晨時服藥的患者相對較少，納入病例困難，且多為長效干擾素和核苷類藥物經治患者，故納入睡前服用TDF 的CHB 經治患者進行回顧性研究。研究留取的血樣為患者自主檢測的生化殘余血樣，均為早晨8：00左右采集，故研究檢測到的血藥濃度為代謝相濃度。與晨時服藥的病例相比，此類病例較易收集，可納入病例更多，在臨床實際治療的患者中更具代表性，研究結果可能更具參考價值，但缺點是血藥濃度受采血時間的影響更大，誤差更大，結果可靠性相對降低。后續研究可采用主動采樣，納入起始指標相似的患者隊列進行前瞻性研究，所得結果會更具參考價值。

本研究結果表明，CHB 患者服用TDF 抗HBV 的臨床治療實踐中，患者抗HBV 病毒學應答欠佳。因此，除進行必要的基因檢測和抗病毒藥物敏感度檢測外，還可開展血藥濃度檢測。

另有文獻報道，食物對富馬酸替諾福韋二吡呋酯片的吸收和血藥濃度也有明顯影響［6-12］。對于血藥濃度偏低患者，臨床或可嘗試通過飲食干預方式增加體內的血藥濃度，以提高療效。對于HBeAg 水平高且服用TDF 后血藥濃度過低的CHB 患者，臨床醫師可提前調整和優化給藥方案，進行個體化治療，以便更早地使血清HBV DNA水平降至檢測限以下，獲得更好的療效。