萬古霉素兒童臨床應用安全性評價*

劉潤紅，侯月秀，趙瑞玲，黃亞云，路晶慧

（1.山西醫科大學藥學院，山西 太原 030001；2.山西省兒童醫院藥劑科，山西 太原 030013；3.山西省晉城市人民醫院，山西 晉城 048026）

萬古霉素屬三環糖肽類抗菌藥物，1958年在美國上市，1996年在我國上市，主要用于治療對β-內酰胺類抗菌藥物耐藥的革蘭陽性菌（如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌等）感染。兒童的組織器官及生理功能處于生長發育階段，其萬古霉素的用法用量與成人差異很大，需高度重視用藥風險。LIMA等［1］總結2008年至2013年巴西藥品不良反應（ADR）監測系統中ADR 報告發現，0～12歲最常見萬古霉素ADR。LIN等［2］監測發現，2009年至2011年某醫院0～17歲患兒的萬古霉素ADR 發生率為5.80%。為深入探討萬古霉素在兒童人群臨床應用的安全性，本研究中對國內外0～17歲兒童使用萬古霉素導致的ADR病例報道進行回顧性分析。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

采用計算機檢索中國期刊全文數據庫、萬方數據庫、維普期刊全文數據庫、中國生物醫學文獻服務系統等中文數據庫，以“萬古霉素”“穩可信”“兒童”“小兒”“不良反應”“不良事件”“副作用”“副反應”為檢索詞；檢索PubMed，Wiley，Springer 等外文數據庫，以“Vancomycin”“Vancocin”“child”“children”“pediatric”“adverse effects”“adverse reaction”“side effects”“case report”“case series”為檢索詞；檢索萬古霉素致兒童ADR 的文獻，并輔以手工檢索和文獻追溯。檢索時限為自各數據庫建庫起至2021年5月28日。

1.2 文獻納入與排除標準

納入標準：0～17歲患兒使用萬古霉素導致ADR的報道；病例信息完整，包括患兒性別、年齡、ADR 發生時間、臨床表現、處理及轉歸情況。

排除標準：文獻類型為綜述；重復報道；基礎研究、臨床研究。

1.3 ADR 和藥品分類依據

依據國際醫學用語詞典（MedDRA）的首選術語（PT）和系統器官分類（SOC）對ADR進行分類。依據《藥品不良反應報告和監測管理辦法》［3］對病例進行關聯性評價及一般ADR和嚴重ADR判定，并納入評價結果為肯定、很可能、可能的ADR報告。依據藥品說明書，未載明的ADR為新的ADR。依據《中華人民共和國藥典臨床用藥須知（化學藥和生物制品卷）》（2015年版）對藥品進行分類。

1.4 統計學處理

采用SPSS 22.0 軟件學軟件分析。計量資料以表示，行t檢驗，計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗；多因素行Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患兒基本情況及用藥信息

共納入文獻109 篇，涉及患兒157 例，關聯性評價結果為肯定10 例、很可能132 例、可能15 例。患兒基本情況及用藥信息見表1。患兒平均年齡（5.81±5.43）歲，超給藥途徑用藥包括腹腔注射（2 例）、鞘內注射（2例）、眼部用藥（2例）、局部外用粉末（1例）。萬古霉素聯合用藥50 例（31.85%），其中聯合1，2，3 種藥的分別有40，7，3 例，共63 例次，主要聯合氨基苷類（27 例次，42.86%）和其他β-內酰胺類抗菌藥物（16 例次，25.40%）等，具體藥品品種以慶大霉素（16 例次，25.40%），哌拉西林他唑巴坦（11 例次，17.46%），阿米卡星（8例次，12.70%）為主。

表1 患兒基本情況及用藥信息（n=157）Tab.1 Basic information and medication information of children（n=157）

2.2 總體ADR 分析

萬古霉素致兒童ADR共發生183例次，累及11個系統/ 器官，其累及系統/ 器官及臨床表現見圖1和圖2［4-5］。

2.3 嚴重ADR 分析

2.3.1 累及系統/器官及臨床表現

嚴重ADR 累及10 個系統/器官，以皮膚及皮下組織、腎臟及泌尿系統和免疫系統發生例數較多，與總體分布一致。嚴重ADR 累及系統/ 器官及臨床表現分布見表2（表中百分數為該系統/器官發生的嚴重ADR 占其全部ADR的百分率）。

表2 萬古霉素致嚴重ADR累及系統/器官及臨床表現Tab.2 Systems/ organs involved in vancomycin-induced severe ADR and the clinical manifestations

2.3.2 危險因素相關性分析

單因素分析：嚴重ADR 患兒和一般ADR 患兒僅在有無藥物過敏史方面有顯著差異（P＜0.05）。詳見表3。

多因素分析：將表3 中項目作為自變量，嚴重ADR發生例數作為因變量，進行Logistic 回歸分析。結果顯示，藥物過敏史和聯合用藥是嚴重ADR 發生的獨立危險因素（P ＜0.05）。詳見表4。

表3 嚴重ADR危險因素單因素分析Tab.3 Univariate analysis of risk factors for severe ADR

表4 嚴重ADR危險因素多因素Logistic回歸分析Tab.4 Logistic regression multivariate analysis of risk factors for severe ADR

2.4 新的ADR 分析

共發生萬古霉素新的ADR 29 例次，其中新的一般ADR 15 例次，包括低鉀血癥、低磷血癥各5 例次，指端皮膚脫落2例次，心動過緩、紫癜型藥疹、面部水腫各1 例次；新的嚴重ADR 14 例次，包括巨噬細胞活化綜合征4 例次，腦脊液嗜酸性粒細胞增多癥2 例次，噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥、高血壓、驚厥、視網膜毒性反應、急性弛緩性麻痹、血管瘤部分壞死、全身痙攣、短暫失明各1例次。

3 討論

3.1 關注速發型ADR 和遲發型ADR

萬古霉素的ADR 可分為速發型和遲發型［6］。滴注初始30 min 內發生的主要為紅人綜合征和過敏反應等；給藥后超10 d 發生的主要為DRESS 綜合征和中性粒細胞減少癥等。故用藥過程中應密切觀察，并監測血肌酐、尿素氮等腎功能指標和萬古霉素血藥濃度，根據監測結果及時調整劑量，做到個體化用藥［7］。

3.2 避免不合理用藥，減少紅人綜合征發生

本研究中發現萬古霉素致紅人綜合征33 例，其中12例用法用量不當，包括輸注時間短7例，劑量過大4例，用藥頻次少1例。紅人綜合征是萬古霉素直接刺激肥大細胞和嗜酸性粒細胞釋放組胺引發的超敏反應，與劑量相關，輸注過快或濃度過高易導致其發生［8］。臨床應嚴格規范萬古霉素用法用量。

3.3 詳細詢問藥物過敏史，謹慎聯用腎功能損害藥物

由前分析可知，藥物過敏史是萬古霉素導致嚴重ADR 的獨立危險因素。本研究中10 例患兒對青霉素過敏，3例對頭孢菌素類過敏，1例對磺胺類過敏，1例對他克莫司過敏，1 例對萬古霉素與替考拉寧交叉過敏［9］，提示醫務人員在用藥前應詳細詢問患兒的藥物過敏史，對于過敏體質患兒的用藥應謹慎。

χ2檢驗結果顯示，聯合用藥在嚴重ADR 和一般ADR患兒間無顯著差異；Logistic回歸分析表明，聯合用藥是嚴重ADR 的獨立危險因素，可能是由于χ2檢驗過程混雜因素導致的假陰性。萬古霉素聯合用藥發生腎功能損傷的比例（32.00%）顯著高于單獨用藥的比例（14.95%），具體聯用藥品包括哌拉西林他唑巴坦9 例，慶大霉素2 例，順鉑、更昔洛韋、阿米卡星、美羅培南各1 例。與以往研究結論一致，即萬古霉素聯用哌拉西林他唑巴坦、氨基苷類、順鉑等腎功能損害藥物是發生急性腎功能損傷的危險因素［10-14］。

3.4 醫務人員應了解萬古霉素新的ADR

萬古霉素致患兒新的一般ADR 臨床表現有低鉀血癥、低磷血癥、指端皮膚脫落、紫癜型藥疹等，主要分布在血液及淋巴系統和皮膚及皮下組織；新的嚴重ADR常見于免疫系統疾病（巨噬細胞活化綜合征、噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥）、各類神經系統疾病（腦脊液嗜酸性粒細胞增多癥、驚厥、急性弛緩性麻痹、全身痙攣）、眼部器官疾病（視網膜毒性反應、短暫失明）和血管病（高血壓、血管瘤部分壞死）。醫務人員應及時了解這些新的ADR，當出現以上臨床表現時應立即停藥，并對癥處理。

3.5 小結

患兒使用萬古霉素所致ADR 累及多個系統/ 器官，應加強對兒童使用萬古霉素致ADR 的防范，尤其是速發型、遲發型、新的和/或嚴重ADR。醫護人員使用萬古霉素前應詳細詢問患兒的藥物過敏史，嚴格規范用法用量，常規進行腎功能和治療藥物監測，尤其關注腎功能不全患兒，促進萬古霉素的安全、合理用藥。