1-甲基-3-三氟甲基-4-吡唑甲酸合成工藝的改進

馮美麗，安晶晶，李旺

(南京科技職業學院環境工程學院，江蘇 南京 210048)

0 引言

含氟吡唑類化合物是農藥領域一個重要品種，該類化合物研究并應用于農業始于1985年，May&Bake公司將此類結構化合物引入至除草劑中，由于該類化合物結構的新穎性及其所具有的優異活性，此類化合物得到大力研究于開發，被引入到殺蟲、殺菌和殺螨領域中，并研制出了多個商品化品種[1-2]。而1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸是合成上述高效新農藥至關重要中間體，由其合成的吡噻菌胺(penthiopyrad)殺菌劑，就是一類新型的SDHI類殺菌劑，由日本三井化學公司開發，2005年在日本和一些亞洲國家登記，是一個極具市場前景的化合物，引起農藥工作者廣泛關注和研究[3-10]。

中間體 1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸有很多種合成路線，主要合成方法以二甲胺鹽酸鹽為原料，反應生成3-二甲胺基丙烯酸乙酯，然后經過三氟乙酰化反應、與甲基肼或水合肼反應環合、甲基化、水解后得到目標產物。此合成方法所用到的原料價廉且易得，反應條件溫和，適宜大規模生產。但該方法現有的工藝路線在工藝化生產過程中有以下問題：(1)?；磻校Ｂ然瘎┎蒗Ｂ?、三氟乙酸酐和三氟乙酰氯價格昂貴，氯化亞砜雖成本較低，但是收率較低；(2)成環反應中，由于反應體系為兩相，原料不能充分接觸反應，反應易生成同分異構體，且產物較難提純，收率和純度較低。

為解決現有技術的缺陷，文章在上述合成路線基礎上，將1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸合成工藝進行改進：(1)以三氟乙酸、二(三氟甲基)碳酸酯為酰氯化劑，三乙胺為縛酸劑，一鍋法合成 2-二甲氨基次甲基-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯 (1)；(2)?；磻Y束后，經堿洗過后，不脫溶，直接投入下一步環合反應中；(3)環化反應，加入適量的氫氧化鈉，提高反應液的堿性，能夠有效的促進目標產物的生成，減少同分異構體的含量，提高產品純度。改進后的工藝路線如圖1所示。本工藝原料簡單廉價，所用原料、溶劑和三廢對環境污染小，收率和純度得到提高，工業化生產具有良好的前景和競爭優勢。

圖1 1-甲基-3-三氟甲基-4-吡唑甲酸改進合成工藝

1 實驗部分

1.1 主要試劑與儀器

試劑均是市場購買試劑，并不經進一步提純直接使用。

儀器：Agilent1260型液相色譜儀(美國，安捷倫科技有限公司)；Waters 2695型液相色譜-質譜聯用儀(美國，沃特世科技(上海)有限公司)；Bruker AVANCE 500核磁共振儀(以TMS為內標物)；SGW X-4顯微熔點儀(未校正)。

1.2 合成工藝

1.2.1 2-二甲氨基次甲基-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(1)的制備

在1 000 mL四口燒瓶中加入3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯 (40 g，0.279 mol)、三乙胺 (62.19 g，0.615 mol)和300 mL甲苯[11]，在-6 ℃下滴加三氟乙酸(31.85 g，0.279 mol)，滴畢后在-6 ℃下持續攪拌30 min后，將二(三氯甲基)碳酸酯(30.84 g，0.104 mol)溶于150 mL甲苯中，緩慢滴至上述反應液中，反應3h，將反應液緩慢加水60 mL，待固體全部溶解后，分層，水相用200 mL甲苯萃取，合并有機相，有機相用飽和碳酸鈉水溶液洗滌后分層，收集甲苯層為鵝黃色，不做進一步后處理，直接投入下一步反應。

HPLC定性含量為98.54%，分析條件為：Waters Xbridge C18，乙腈+水=60+40，流速 1 mL/s,λ=254 nm檢測。

1.2.2 1-甲基-3-三氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯(2)的制備

在1 000 mL四口燒瓶中依次加入上步反應制備的(1)得甲苯溶液、氫氧化鈉(6.7 g，0.167 5 mol)，溫度降至-20 ℃，滴加質量分數為40%甲基肼水溶液 (32.18 g，0.279 mol)，滴畢后反應 1h，將反應液緩慢加入25 g水中，使固體全部溶解，分層，水相用200 mL甲苯萃取，合并有機相，向有機相中加入質量分數為15%的稀鹽酸(23 g，0.1 mol)，調pH值至7左右，分層，取甲苯相脫溶得49.8 g淡黃色固體，收率80.19%，熔點：57.4～58.8 ℃ (文獻值：55～57℃ )。

HPLC分析測得定性含量1,3∶1,5=98.574∶0.745，分析條件為：Waters Xbridge C18，梯度-乙腈+磷酸水=20+80，流速 1 mL/s,λ=224 nm 檢測。

1.2.3 1-甲基-3-三氟甲基-4-吡唑甲酸(3)的制備

在250 mL四口燒瓶中加入上步反應制備的(2)(49.8 g，0.224 mol)、70.3 g 水，在 50 ℃下滴加質量分數為20%的氫氧化鈉水溶液(13.44 g，0.336 mol)，滴畢繼續反應1 h，冷卻至室溫，加入質量分數為30%的鹽酸(40.88 g，0.336 mol)，調pH值為1.0左右有固體析出，冰水浴中攪拌1 h，過濾，濾餅用200 mL冰水洗滌，取濾餅，烘干得白色粉末固體41.8 g，收率96.21%，熔點：201.4～202.5 ℃ (文獻值：200～201 ℃)。

HPLC分析測得定性含量1,3∶1,5=99.30∶0.19，分析條件為：Waters Xbridge C18，梯度-甲醇+磷酸水=20+80，流速 1 mL/s,λ=224 nm 檢測。

2 結果與討論

2.1 化合物1合成條件優化

2.1.1 酰氯化劑對反應的影響

該反應為?；磻?，需要使用酰氯化劑。常用的酰氯化劑有草酰氯、氯化亞砜、二(三氯甲基)碳酸酯，選擇上述進行實驗比較，在同等當量的情況下，考察酰氯化劑對反應的影響，結果如表1所示。從表中可以看出，草酰氯對反應收率有一定的效果，但是含量不高；氯化亞砜對反應沒什么效果，收率和含量都較低；二(三氯甲基)碳酸酯對反應有明顯的效果，所需的量較少，且收率和含量最高。

表1 酰氯化試劑對收率的影響

2.1.2 溫度對反應的影響

該反應為放熱反應，在反應過程中控制反應溫度對反應有至關重要的作用。在原料配比一定時，考察反應溫度對反應收率的影響，如表2所示。從表中可知，隨著反應溫度的降低，反應收率逐漸增加，當溫度降至-5 ℃時，反應收率變化不大，因此反應最佳溫度為-5 ℃。

表2 反應溫度對收率的影響

2.2 化合物2合成條件優化

2.2.1 氫氧化鈉質量對反應的影響

環合反應適宜在堿性條件下反應，以化合物1為原料，考察氫氧化鈉與其的質量比對反應的影響如表3所示。隨著反應液堿性的增加，產品收率和純度均有所增加，當氫氧化鈉質量比為0.1時，收率達到最大，產品純度最高，異構體含量只有0.7%。隨著質量比的增加，收率和純度均無明顯提高。

表3 氫氧化鈉質量比對收率和純度的影響

2.2.2 反應溫度對反應的影響

該反應為放熱反應，低溫反應時，反應液呈現為渾濁液，有固體析出；高溫反應時，有雜質生成。在不同溫度下，化合物2的合成收率如表4所示。反應溫度對反應的收率和產品的純度影響很大，當溫度降至-20℃時，反應收率和產品純度變化不大，隨著溫度升高，會生成雜質，收率和產品純度呈下降趨勢。

表4 反應溫度對收率和純度的影響

3 結語

以3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯為原料，經過酰氯化、環化和水解得到制備吡噻菌胺的中間體1-甲基-3-三氟甲基-4-吡唑甲酸，總收率為77.15%，液相色譜測得產品的含量為99.3%，適用于工業化生產，具有較好的市場競爭和應用前景。通過實驗考察了酰氯化劑、成環反應的堿性和溫度對反應的收率和純度的影響，得出以下結論：(1)合成化合物1的最佳反應溫度為-5 ℃，產品HPLC含量為98.5%，收率92.1%；(2)合成化合物2，堿性和低溫利于反應的進行，在反應溫度為-20 ℃，當氫氧化鈉與化合物1質量比為0.1時，HPLC含量為98.6%，異構體含量為0.7%，收率80.2%。