加替沙星和左氧氟沙星對急性細菌性結膜炎有效性與安全性的Meta分析

周 亮，李曉莊，鄒時鵬，余蘭慧，易敬林

0引言

細菌性結膜炎通常根據病程和嚴重程度分為超急性、急性和慢性結膜炎[1]，急性細菌性結膜炎是一種傳染性眼表感染性疾病，俗稱“紅眼病”，以結膜自限性炎癥為特征，伴有持續性黏液性和膿性分泌物，影響群體從新生兒到老年人[2]。我國急性細菌性結膜炎主要以革蘭陽性菌為主，包括表皮葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌以及金黃色葡萄球菌[3-4]。盡管急性細菌性結膜炎通常是自限性的，但根據Cochrane一項Meta分析表明[5]，對于急性細菌性結膜炎局部使用抗菌藥物，可有利于眼局部感染的控制。

左氧氟沙星屬于第三代喹諾酮類抗菌藥物，對于急性細菌性結膜炎具有一定臨床療效[6-7]，研究表明加替沙星屬于新一代喹諾酮類抗菌藥物，與左氧氟沙星相比，第四代抗菌藥物對革蘭氏陽性菌的效價更高，而對革蘭氏陰性菌的效價保持相近[8-9]。目前對于加替沙星治療急性細菌性結膜炎研究較多，證實其對急性細菌性結膜炎具有較好臨床療效[10-11]，但尚缺乏比較左氧氟沙星和加替沙星滴眼液對于急性細菌性結膜炎的有效性和安全性的系統評價。本研究通過檢索左氧氟沙星和加替沙星滴眼液治療急性細菌性結膜炎的隨機對照試驗并進行薈萃分析，進而為急性細菌性結膜炎的治療提供循證醫學證據。

1資料和方法

1.1資料

1.1.1英文文獻檢索計算機檢索Embase、Cochrane library、Pubmed、Medline，英文檢索策略：“levofloxacin”“Gatifloxacin”“Acute bacterial conjunctivitis”采用主題詞結合自由詞的方式進行檢索。檢索時間為建庫開始時間至2021-03-01。

1.1.2中文文獻檢索計算機檢索中國知網數據庫、萬方數據庫、維普中文科技期刊數據庫、中國生物醫學文獻數據庫，檢索策略：“左氧氟沙星”“加替沙星”“急性細菌性結膜炎”，采用主題詞和自由詞結合的方式進行檢索。檢索時間為建庫開始時間至2021-03-01。

1.1.3納入標準(1)研究對象為臨床隨機對照，確診為急性細菌性結膜炎；(2)研究對象年齡、性別等無顯著性差異；(3)試驗組給予加替沙星滴眼液治療，對照組給予左氧氟沙星滴眼液。

1.1.4排除標準(1)動物實驗；(2)臨床個案報道；(3)文獻綜述；(4)重復文獻；(5)非隨機對照試驗。

1.2方法

1.2.1提取資料由兩名研究者獨自進行文獻資料數據提取，納入內容包括試驗第一作者、研究年份、試驗組與對照組干預措施以及結局指標；提取結束后相互核對，如有不同，交予第三研究員進行核對。

1.2.2結局指標結局指標主要為：治療總有效率以及不良反應發生率。有效包括治愈(眼部畏光、充血等臨床癥狀消失，眼部沒有分泌黏稠物質，急性細菌性結膜炎治愈)和有效(眼部畏光、充血等臨床癥狀明顯減輕，眼部黏稠分泌物減少)；總有效率=(治愈例數+有效例數)/各組病例總數×100%；不良反應發生率=(發生不良反應例數/各組例數)×100%。

1.2.3研究質量評價采用Cochrane風險偏倚評估工具對納入研究的方法學質量進行偏倚風險評估。評價內容包括：(1)隨機序列產生；(2)分配隱藏；(3)對研究者和受試者施盲；(4)研究結局盲法評價；(5)結局數據的完整性；(6)選擇性報告研究結果；(7)其他偏倚。每個條目包括“不清楚”“低風險”以及“高風險”。

統計學分析：采用RevMan5.3統計軟件錄入數據進行統計分析。二分類變量采用OR作為效應值指標，根據文獻描述的療效評價標準，將治愈和有效合并為“有效”。采用I2進行異質性檢驗，I2<50%，則認為異質性較小，采用固定效應模型(fixed effects model，FEM)分析，若I2≥50%則認為異質性較大，采用隨機效應模型(random effects model，REM)分析。對于發表偏倚采用Stata12軟件分析中的Egger檢驗進行評價，并按照GRADE系統評估證據水平。

2結果

2.1檢索結果通過以上檢索策略，共檢索文獻59篇文獻，其中英文文獻20篇，中文39篇，通過閱讀文獻標題、摘要，排除重復文獻、動物實驗研究、文獻綜述等不符合納入標準的資料，獲得11篇文獻。經閱讀全文后，排除1篇重復數據文獻，最終納入符合標準文獻10篇[12-21]，9篇中文文獻，1篇英文文獻。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖。

2.2納入研究的基本特征10個研究均來自于國內，為單中心研究試驗，排除失訪人數，共納入病例1149例。納入研究的基本特征見表1；所有納入文獻的研究對象年齡、性別均無顯著性差異。所有納入研究均提及隨機方法，但只有3篇[16,20-21]文獻提及具體隨機方法。所有試驗均未提及對研究者或試驗者進行分配隱藏。2篇[13,20]文獻提及雙盲，其余均未對研究者或試驗者施盲。10篇均以臨床治愈有效率作為主要指標。僅有2篇[13,20]提及細菌清除率，因樣本量較少，暫不作為結局指標進行評價。

表1 納入研究的基本特征

2.3納入研究的偏倚風險評估采用Cochrane風險偏倚評估工具將納入研究進行偏倚風險評估。偏倚風險圖及偏倚風險條形圖見圖2。7篇[12-15,17-19]為“隨機”，均評價為“不清楚”，3篇[16,20-21]隨機方法為隨機數字法、隨機分布碼以及抽簽，評價為“低風險”；所有文獻均未提及隱藏分組均評價為“不清楚”；2篇[13,20]文獻提及“雙盲”，評價為“低風險”，其余均未提及，評價為“不清楚”；各項研究均明確規定給藥方式，故試驗實施偏倚較小，評價為“低風險”；張榮霞等[16]存在失訪，但缺失人數不影響干預的效應，其余所有文獻均未提及隨訪，但依據數據推測并無失訪人員，故所有研究均評價為“低風險”；所有研究均報道了預先設計的測量指標，評價為“低風險”；目前比較加替沙星滴眼液和左氧氟沙星滴眼液對于急性細菌性結膜炎的臨床療效均為國內研究，所以語言偏倚將無法避免，故其他偏倚均為“高風險”。

圖2 偏倚風險圖及偏倚風險條形圖 A：偏倚風險圖；B：偏倚風險條形圖。

2.4Meta分析的結果

2.4.1加替沙星滴眼液和左氧氟沙星滴眼液治療急性細菌性結膜炎臨床療效的Meta分析10篇[12-21]文獻報道了治療的總有效率。異質性分析結果提示各研究間的無異質性(P=0.72，I2=0%)，采用固定效應模型，結果提示兩組差異有統計學意義(OR=3.75,95%CI：2.52～5.58，P<0.00001)，見圖3，說明加替沙星滴眼液對于急性細菌性結膜炎療效優于左氧氟沙星滴眼液。

圖3 加替沙星滴眼液和左氧氟沙星滴眼液治療急性細菌性結膜炎臨床療效的Meta分析。

2.4.2加替沙星滴眼液和左氧氟沙星滴眼液不良反應的Meta分析5篇[12-14,16,21]文獻報道了治療期間的不良反應事件，異質性分析結果提示各研究間無異質性(P=0.97，I2=0%)，采用固定效應模型，結果提示兩組差異有統計學意義(OR=0.37,95%CI：0.19～0.71，P=0.003)，見圖4，說明加替沙星滴眼液對于急性細菌性結膜炎療效優于左氧氟沙星滴眼液。

圖4 加替沙星滴眼液和左氧氟沙星滴眼液不良反應的Meta分析。

2.5發表性偏倚采用Stata12軟件中的Egger檢驗進行發表偏倚檢驗。以有效率為結局指標的共10項研究，發表偏倚檢驗結果提示存在發表偏倚(95%CI：0.16～2.73，P=0.032)，見圖5。以不良反應發生率為結局指標共5篇文獻，發表偏倚檢驗結果提示不存在發表偏倚(95%CI：1.23～2.44，P=1.05)，見圖6。

圖5 有效率的Egger檢驗圖。

圖6 不良反應發生率的Egger檢驗圖。

2.6證據水平的評價運用GRADE對上述加替沙星和左氧氟沙星滴眼液對急性細菌性結膜炎療效的Meta分析進行證據質量評價。由于本研究納入的均為隨機臨床試驗，在GRADE證據評價中將隨機臨床試驗歸為最高證據等級，根據GRADE列舉的5項因素考慮是否降低證據等級，包括：(1)偏倚風險；(2)不一致性；(3)間接性；(4)準確性；(5)發表偏倚。結果顯示，有效率(OR=3.75,95%CI：2.52～5.58)存在偏倚風險和發表偏倚，故加替沙星和左氧氟沙星滴眼液治療急性細菌性結膜炎的臨床療效對比證據為“很低”；不良反應(OR=0.37,95%CI：0.19～0.71)存在偏倚風險和樣本量少的缺陷，故加替沙星和左氧氟沙星滴眼液治療急性細菌性結膜炎的安全性證據為“低”。

3討論

急性細菌性結膜炎是一種傳染性眼表感染性疾病，俗稱“紅眼病”，以結膜自限性炎癥為特征，伴有持續性黏液性和膿性分泌物，影響群體從新生兒到老年人[2]。我國急性細菌性結膜炎主要以革蘭陽性菌感染為主，包括表皮葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌以及金黃色葡萄球菌[3-4]。盡管急性細菌性結膜炎具有一定自限性的，一般在發病后4～5d臨床癥狀逐漸減退，約2wk后會痊愈，但根據Cochrane一項Meta分析表明[5]，對于急性細菌性結膜炎使用抗菌藥物滴眼液，可有利于癥狀的控制。

近年來國內外學者對于急性細菌性結膜炎做了大量臨床試驗研究[22-25]，常用喹諾酮類抗菌藥物包括環丙沙星、左氧氟沙星、加替沙星以及貝西沙星等，其中加替沙星屬于第四代喹諾酮類抗菌藥物，主要通過抑制細菌的DNA旋轉酶和拓撲異構酶Ⅳ，從而抑制細菌DNA復制、轉錄和修復過程。研究表明，與左氧氟沙星相比，第四代藥物對革蘭氏陽性菌的效力有所提高，同時對革蘭氏陰性菌保持了類似的效力；加替沙星同時增強了對厭氧菌、支原體、衣原體的抗菌活性[8-9]。我國學者雖然對加替沙星和左氧氟沙星滴眼液治療急性細菌性結膜炎做了大量臨床試驗研究，但目前缺乏對急性細菌性結膜炎的系統評價。

本研究首次采用Meta分析方法對加替沙星滴眼液和左氧氟沙星滴眼液治療急性細菌性結膜炎的有效性和安全性進行了系統分析。分析結果表明加替沙星滴眼液對于急性細菌性結膜炎的臨床有效率高于左氧氟沙星滴眼液(OR=3.75,95%CI：2.52～5.58，P<0.00001)，Egger檢驗提示存在發表偏倚，同時GRADE評級為“很低”；加替沙星滴眼液不良反應發生率低于左氧氟沙星組滴眼液(OR=0.37,95%CI：0.19～0.71，P=0.003)，但兩組不良反應均為眼局部不良反應；Egger檢驗提示無明顯發表偏倚，GRADE評級為“低”。

本Meta分析研究仍存在一定局限性，主要有：(1)以上納入的10篇文獻均為我國學者進行的單中心臨床隨機試驗，不可避免存在一定的語言偏倚；所有的試驗研究均未提及分配方案的隱藏，仍有較多試驗研究未提及隨機分組方法，存在一定隨機偏倚；(2)僅有2篇文獻對比兩組治療藥物細菌清除率，故本Meta分析未將細菌清除率作為臨床指標進行系統分析。

綜上所述，加替沙星滴眼液對于急性細菌性結膜炎具有較好的臨床療效，可提高治愈有效率，不良反應發生率也會相對較低；本研究結果為臨床治療急性細菌性結膜炎提供了一定的循證依據，但由于納入的研究證據強度較低，未來需要更多的多中心、隨機雙盲臨床試驗，從而提高加替沙星滴眼液治療急性細菌性結膜炎療效的證據強度。