神經外科術前停用阿司匹林與圍術期出血和缺血事件風險

王鑫焱，王昕馨，于 蕓，韓如泉

(首都醫科大學附屬北京天壇醫院 麻醉科，北京 100070)

阿司匹林常用于動脈粥樣硬化、血栓性疾病的一級或二級預防，例如冠狀動脈疾病、短暫性腦缺血發作或卒中、冠狀動脈或頸動脈支架植入術等[1-2]。 近年來，隨著全球外科手術和老齡化人口的增加[3-4]，合并使用阿司匹林抗血小板治療的手術人群顯著增加。擇期手術前是否需要停用阿司匹林是一個充滿爭議的問題，將取決于圍術期嚴重缺血事件(如心肌梗死、卒中) 與出血事件風險。近期薈萃分析結果表明，非心臟手術前停用阿司匹林與否與圍術期出血或缺血性事件無顯著相關[5-7]。但是，現有研究排除了神經外科手術，也缺乏高質量隨機對照研究。神經外科圍術期出血后果嚴重，而高危患者停用阿司匹林存在的栓塞事件風險后果同樣嚴重。本文針對神經外科手術使用阿司匹林與圍術期出血、缺血風險進行綜述，以期為高危患者的圍術期管理提供參考。

1 阿司匹林

1.1 阿司匹林的歷史及作用機制

1897年德國化學家Felix Hoffmann首次合成了阿司匹林，70年后，藥理學家John Vane闡明了阿司匹林作用機制——通過非可逆性抑制環氧合酶1(cyclooxygenase-1, COX-1)降低血栓烷A2(thromboxane A2，TXA2)合成，進而削弱TXA2導致的血管收縮和血小板聚集效應，發揮預防血栓形成的作用。阿司匹林最初用作退熱和消炎藥，后來因其抗血小板的特性而成為預防心腦血管疾病的主力軍[2, 8]。

1.2 阿司匹林的臨床應用

近年來隨著對阿司匹林研究的逐步深入，除了最初的解熱鎮痛消炎作用，阿司匹林已經成為了預防心腦血管疾病的一級、二級用藥，其中聯合用藥和精準用藥成為研究的熱點[9]。中國多中心臨床試驗CHANCE(Clopidogrel in High-risk Patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events)研究證明，在出現癥狀后24 h內可接受治療的短暫性腦缺血發作(transient ischemic attacks, TIA)或輕微卒中患者中，氯吡格雷聯合阿司匹林在降低前90 d卒中風險方面優于單獨阿司匹林，且不增加出血風險[10]，而CHANCE-2研究聚焦于CYP2C19等位基因功能缺失的人群[11]。除此之外，阿司匹林在作為抗腫瘤藥物的輔助用藥被廣泛研究，一項長達10年的前瞻性隨機對照研究證實，每日服用600 mg阿司匹林可以有效預防林奇綜合征患者中結直腸癌的發生[12]。

2 非神經外科手術圍術期停用阿司匹林抗凝的出血和缺血風險

2018年發表在Cochrane的系統性綜述與薈萃分析表明，非心臟手術前是否停用抗血小板治療對于死亡、需要再次外科手術的出血事件或缺血性事件影響極其微小[5]。而另外一篇關于阿司匹林、氯吡格雷和雙重抗血小板治療對非心臟手術出血并發癥影響的薈萃分析也得到了類似的結果，即不停藥組與停藥組相比出血風險均沒有顯著升高[13]。在老年(≥65歲)腹腔鏡膽囊切除患者中，與停藥組相比，圍術期不停用阿司匹林(術前7 d停用,術后3 d恢復服用阿司匹林)組，術中出血量和輸液量、術后引流率和引流量、術后48 h因出血再手術發生率和住院時間差異無統計學意義[14]。

對于非心臟手術圍術期繼續使用抗血小板藥物的系統性綜述有著較好的一致性，但納入的手術類型主要是膽囊切除術、腹股溝疝修補術、結腸/結直腸手術、骨關節手術等類型[15-18]。對于心臟手術，如不停跳冠狀動脈旁路移植術的患者，關于術前是否停用阿司匹林和氯吡格雷得出如下結論：與目前國內指南推薦方案(術前不停用阿司匹林，但停用氯吡格雷>5 d)相比, 術前停用阿司匹林會減少術后12 h胸腔引流量, 但對輸血量及12 h后引流變化情況無影響; 術前停用氯吡格雷≤5 d不會增加術后12 h胸腔引流量及輸血量, 同時可能降低圍手術期心律失常發生率[19]。

3 神經外科手術圍術期停用阿司匹林出血和缺血風險

由于神經外科手術難度極高，術中循環管理極其嚴格，尤其是出血和缺血事件的發生需要嚴格把控，所以圍術期停用阿司匹林的臨床獲益始終存在爭議。本文將“阿司匹林”和 “外科”作為關鍵詞，檢索PubMed、Cochrane 數據庫和Embase數據庫[暴露組(既不停藥)指圍手術期繼續使用阿司匹林或停藥時間<5 d的患者，對照組(停藥組)是術前停止使用阿司匹林≥5 d]。停藥期間可以使用安慰劑或不使用任何抗血小板藥物[5]。圍術期僅停止使用阿司匹林而使用其他藥物(如肝素)替代治療的排除在外。最終剩余5篇文獻，包括隊列研究2篇，病例系列研究3例；其中4篇研究為低劑量阿司匹林75或100 mg/d，1項研究包含了阿司匹林和氯吡格雷聯合抗血小板治療。5項研究共納入總人群705人，其中圍手術期繼續使用阿司匹林或停藥<5 d患者共計385人，停藥時間≥5 d的人數320例。其中4篇文獻紐卡斯爾-渥太華評分(Newcastle-Ottawa Scale，NOS評分)6分，1篇7分[20]；各研究的臨床特點見表 1。

表1 納入研究的基本信息Table 1 Characteristics of the included studies

3.1 出血事件

5篇研究均報道了出血相關事件，如術中失血量或失血事件數、術中輸注血液制品數量、術后輸注紅細胞以及因出血需要2次手術的事件數(表 2)。

表2 圍術期出血事件Table 2 Perioperative bleeding events

關于使用阿司匹林后術中失血和輸入血液制品的結果， 研究沒有具體描述[21]，有研究中繼續使用阿司匹林組術中失血大于500 mL占4.6%(4/87)，圍術期輸入血液制品比例為67.8%(59/87)[22]。

另外3篇報道[23-25]中使用阿司匹林組術中出血量范圍從210 mL至1 880 mL；停藥組術中出血量從140 mL至1 540 mL。雖然上述3個研究暴露組的出血量均略高于對照組，提示圍術期繼續使用阿司匹林可能存在一定的出血風險，但各研究兩組之間圍術期出血量均無統計學差異，表明神經外科圍術期繼續使用阿司匹林出血風險較低[23-25]。不停藥組術后需要輸入紅細胞平均為1.6 U，而停藥組為1.2 U[23]。圍術期暴露組與對照組的輸血單位分別是0.16和0.03 U[25]。

各研究中對于出血造成嚴重不良事件報道存在一定的差異：暴露組術后顱內出血共15例(17.2%)，對照組發生22例(26.2%)[22]；有研究顯示，暴露組院內死亡23例(23/215, 10.6%)，對照組1例(1/120, 0.8%)[21-22]；還有研究指出術中再次急性出血暴露組和對照組分別為16例(12.5%)和5例(13.8%)[21]。

脊髓脊柱手術術中是否繼續使用阿司匹林的系統性綜述得出結論，沒有證據證明停用阿司匹林與否與術中出血事件等并發癥之間存在顯著關系。脊髓脊柱手術在術野范圍、手術難度和出血事件預后與顱腦手術存在較大差別，研究結果需要謹慎參考。

神經外科術前停止使用阿司匹林的時間與出血事件相關。有研究著重關注了術前停藥時間對于圍手術期出血事件的影響，將阿司匹林停藥組分為緊急停藥(手術前24 h內)、術前5 d內停藥組、術前停藥≥5 d組。隨著停藥時間的延長，手術安全性有所在增加[21]。但是，此項研究納入人群數目少，且并不能得出出血時間與阿司匹林的因果關系。

其他影響圍手術期出血風險的因素可能包括麻醉方式、手術時間、藥物劑量、聯合用藥等。

3.2 缺血事件

由于缺血事件如下肢深靜脈血栓形成、肺栓塞發生率低，且神經外科手術相關研究均為小樣本研究，能夠給予缺血事件的提示意義較小。僅一篇研究報道30 d內暴露組和對照組下肢深靜脈血栓和肺栓塞的發生數，且均為0[23]，其余4項研究[21-22，24-25]僅關注阿司匹林導致的出血事件，未提及缺血導致的栓塞事件。

3.3 總結

基于上述研究得出初步結論，神經外科手術(包括慢性硬膜下血腫、創傷性顱內出血、脊髓脊柱手術)，術前繼續使用阿司匹林或停藥時間<5 d的患者與停藥≥5 d相比，圍術期出血量無顯著差異，但是嚴重的出血事件如院內死亡、術中再次出血的發生略高于停藥組。所以，本文的結果需要結合手術類型、患者圍術期凝血功能狀態等多重因素考慮。神經外科圍術期應謹慎繼續使用抗血小板藥物。而對于缺血栓塞事件高危患者是否停用阿司匹林尚需個體化評估。

目前為止，神經外科術前阿司匹林停用與否與圍術期出血、缺血風險相關研究較少，納入病例樣本少，尤其缺少前瞻隨機對照研究，納入的研究類型為隊列研究、病例系列研究，研究結果的證據等級較低。納入的手術類型未覆蓋多種類型的神經外科手術。現有研究更多關注繼續使用阿司匹林導致的出血事件，較少關注停止使用阿司匹林造成的栓塞風險，由于這一部分數據的缺失可能過分夸大阿司匹林對出血的影響。

4 前景與展望

基于現有證據，無法準確得出神經外科圍術期停用阿司匹林出血和缺血風險的結論，且進行大規模的前瞻性隨機對照研究存在一定的倫理學問題，下一步可以嘗試建立神經外科圍術期使用阿司匹林等抗血小板藥物的人群隊列，進行前瞻性的觀察性研究；或者在繼續使用藥物的基礎上，采用個體化凝血功能檢測來指導圍術期抗血小板藥物的使用，來指導手術時機。