SAA、CRP在胃腸道腫瘤病理分期及轉移中的臨床價值

熊仲波，王 蕾，殷蓓琦，戴 悅，衛曉青，盧 培

（上海市第八人民醫院檢驗科，上海 200235）

2015年中國癌癥統計結果顯示，我國胃癌發病例數為67.9萬，因胃癌死亡的患者達49.8萬例，胃癌的發病率和病死率均居我國惡性腫瘤的第2位，且發病率尚未見下降趨勢[1]。結直腸癌占全部惡性腫瘤的10%，居惡性腫瘤的第3位[2]。近年來，我國結直腸癌的發病率逐年增高，尤其是近10年，結直腸癌發病率每年的增幅>4%，高于國際水平（2%）[3]。胃腸道腫瘤患者的癥狀較其他疾病更為隱蔽，同時由于其病情進展緩慢，因此在早期很難察覺。盡早發現是提高胃腸道腫瘤患者存活率的重要因素。目前，臨床上主要采用胃鏡和結直腸鏡檢查及病理檢查來診斷胃癌和結直腸癌，但這些檢查具有一定的侵入性，患者耐受度較低。癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）和糖類抗原（carbohydrate antigen，CA）19-9、CA50、CA242等是傳統的胃腸道腫瘤術后和預后評估標志物，但敏感性和特異性尚不理想，診斷胃腸道腫瘤的可靠性不高[4-5]。近年來發現胃腸道腫瘤的發生、發展與炎癥反應有關[6]，作為炎癥介質的血清淀粉樣蛋白 A（serum amyloid A，SAA）和C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）在多種惡性腫瘤患者中表達上調[7]，在預測腫瘤轉移和預后評估中有較好的價值，具有良好的應用前景[8]。為此，本研究擬探討SAA、CRP在胃腸道腫瘤分期及轉移判斷中的價值。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2017年3月—2018年12月上海市第八人民醫院收治的胃腸道腫瘤初診患者400例（胃腸道腫瘤組），其中男250例、女150例，年齡22～66歲。所有患者均經影像學和病理組織檢查確診，包括胃癌157例（112例進行了病理分期）、結直腸癌243例（170例進行了病理分期）。根據胃腸道腫瘤TNM分期標準進行分期[9]：T1期23例，T2期59例，T3期97例，T4期103例；N0期132例，N1期98例，N2期52例；M0期229例，M1期53例；臨床分期：Ⅰ期63例，Ⅱ期70例，Ⅲ期96例，Ⅳ期53例。選取同期上海市第八人民醫院經胃鏡和腸鏡檢查確診為炎性息肉的患者97例（息肉組），其中男63例、女34例，年齡22～77歲。選取同期上海市第八人民醫院體檢健康者104名（正常對照組），其中男56名、女48名，年齡17～79歲，體格檢查均正常，實驗室指標均正常，均無感染性疾病、器質性疾病和惡性腫瘤。3組之間年齡和性別差異均無統計學意義（P>0.05）。

1.2 方法

采集所有患者治療前、正常對照者體檢當日的空腹靜脈血6 mL，其中2 mL采用乙二胺四乙酸二鉀抗凝，用于檢測SAA、CRP。另4 mL放置30 min后，以1 006×g離心15 min，分離血清，用于檢測CA242、CA19-9、CEA、CA50。去除溶血、脂血、黃疸樣本。

采用AutoLumo A2000全自動化學發光分析儀（鄭州安圖公司）及配套試劑檢測血清CA50水平。采用cobas8000模塊化組合分析系統（瑞士羅氏公司）及配套試劑檢測血清CEA、CA19-9水平。采用MAGLUMI X8全自動化學發光儀（深圳新產業公司）及配套試劑檢測血清CA242水平。采用OTTOMAN-1000全自動特定蛋白即時檢測分析儀（上海奧普公司）及配套試劑（膠乳增強免疫比濁法）檢測全血SAA、CRP水平。所有儀器運行良好，各檢測項目室內質控均符合要求。

1.3 統計學方法

采用SPSS 19.0及GraphPad Prism 5.0軟件進行統計分析。呈非正態分布的數據以中位數（M）[四分位數（P25～P75）]表示，組間比較采用非參數Kruskal-Walis H檢驗。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線判斷各項指標在腫瘤分期中的價值。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 胃腸道腫瘤組、息肉組及正常對照組各項指標的比較

胃腸道腫瘤組SAA、CRP、CA242、CA19-9、CEA、CA50水平均高于正常對照組及息肉組（P＜0.01）。息肉組與正常對照組各項指標差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。

表1 胃腸道腫瘤組、息肉組及正常對照組各項指標的比較

2.2 不同病理分期胃腸道腫瘤患者各項指標的比較

胃腸道腫瘤患者中，臨床分期Ⅲ～Ⅳ期患者SAA、CA242、CA19-9、CEA及CA50水平顯著高于Ⅰ～Ⅱ期患者（P＜0.01），CRP水平不同分期患者之間差異無統計學意義（P>0.05）；T3～T4期患者SAA、CA242、CA19-9、CA50水平高于T1～T2期患者（P＜0.05），CRP、CEA水平不同分期患者之間差異均無統計學意義（P>0.05）；N1～N2期患者SAA、CA242、CA19-9、CEA、CA50水平均高于N0期患者（P＜0.01），CRP水平不同分期患者之間差異無統計學意義（P>0.05）；M1期CA242、CA19-9、CEA、CA50水平高于M0期（P＜0.01），SAA和CRP水平不同分期患者之間差異均無統計學意義（P>0.05）。見表2。

表2 不同分期胃腸道腫瘤患者各項指標的比較

2.3 各項指標判斷胃腸道腫瘤淋巴結轉移的效能

在進行N分期的282例胃腸道腫瘤患者中，有150例患者發生淋巴結轉移（N1～N2期），132例患者無淋巴結轉移（N0期）。ROC曲線分析結果顯示，SAA、CRP、CA242、CA19-9、CEA、CA50單項檢測判斷胃腸道腫瘤淋巴結轉移的曲線下面積（area under curve，AUC）分別為0.732、0.505、0.626、0.631、0.604和0.625。將以上指標進行聯合檢測的不同組合，其中SAA+CRP+CA242組合的診斷效能最高，采用Logistic回歸分析得出聯合檢測模型為Logit（P）=-0.988+0.013×SAA+0.003×CRP+0.010×CA242；聯合檢測模型判斷胃腸道腫瘤淋巴結轉移的AUC為0.769。見表3、圖1。

表3 各項指標單項及聯合檢測判斷胃腸道腫瘤淋巴結轉移的效能

圖5 各項指標單項及聯合檢測判斷胃腸道腫瘤淋巴結轉移的ROC曲線

3 討論

胃腸道腫瘤的早期癥狀多不明顯，部分患者僅出現隱血試驗陽性或排便習慣的改變，臨床早期發現十分困難。CEA、CA50、C242和CA19-9等腫瘤標志物現已廣泛應用于胃腸道腫瘤的治療監測和預后判斷，但其敏感性和特異性尚不夠理想[10]。

本研究結果顯示，胃腸道腫瘤組SAA、CRP、CA242、CA19-9、CEA、CA50水平均高于正常對照組及息肉組（P＜0.01），息肉組與正常對照組各項指標差異均無統計學意義（P>0.05）。SAA是一種由多基因編碼的異質類蛋白質，是由肝細胞合成產生的一種非特異性急性時相反應蛋白[11]。當機體受到炎癥或腫瘤因素刺激時，機體會產生一系列的細胞因子，巨噬細胞和纖維母細胞被激活，SAA由肝臟迅速合成并被釋放入血。CRP也是機體受到感染、外傷或腫瘤等刺激后由肝細胞合成的急性時相反應蛋白。在惡性腫瘤的發生、發展進程中多伴有CRP水平的升高。腫瘤患者的炎癥指標升高可能與惡性腫瘤在浸潤鄰近組織時引發局部炎癥反應有關[12]。有研究結果顯示，結直腸癌[13]、胃癌[14]等惡性腫瘤患者SAA和CRP水平均明顯升高。本研究結果顯示，息肉組及胃腸道腫瘤組CRP水平升高的幅度沒有SAA明顯。原因可能是當機體發生炎癥或腫瘤侵犯時，SAA水平會迅速上升，72 h內即可上升至初始生理濃度的100～1 000倍，升高幅度高于CRP[15]。

本研結果還顯示，胃腸道腫瘤患者T分期（組織浸潤分期）和N分期（淋巴結轉移分期）不同分期患者SAA水平差異均有統計學意義（P＜0.05），而M分期中不同分期患者SAA差異無統計學意義（P>0.05）。胡玲等[16]的研究結果顯示，胃腸道腫瘤患者SAA水平明顯升高，在局部浸潤的腫瘤組織中呈高表達。SAA作為內源性免疫調整素，對炎癥細胞有趨化作用，通過激活中性粒細胞、單核細胞和T淋巴細胞等炎癥細胞，誘導白細胞介素（interleukin，IL）17、IL-23等炎癥因子被釋放，增強機體的炎癥反應，進一步刺激基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）2、MMP-9等多種金屬蛋白酶的釋放，誘導血管生成，參與腫瘤侵犯周圍組織的過程；SSA還可通過Toll 樣受體4（Toll-like receptor，TLR4）促進腫瘤細胞遷移，參與調控細胞增殖、調亡和腫瘤發生[17-18]。然而，CRP水平在不同臨床分期的胃腸道腫瘤患者之間差異無統計學意義（P>0.05）。CRP與SAA類似，均為急性期反應蛋白，且兩者均可作為判斷腫瘤惡性程度的標志物。SAA與CRP不同的是：（1）相關的腫瘤組織可產生SAA而不產生CRP；（2）目前已獲得人類SAA的完整氨基酸序列，脊椎動物SAA mRNA和蛋白的表達均呈高度保守性；在受到相似刺激的情況下，SAA mRNA的積聚比CRP mRNA更顯著，SAA水平上升更快[17]。因此，與CRP相比，SAA與腫瘤的關系更密切，在不同病理分期中會出現明顯的差異。

有Meta分析結果顯示，目前最常用于術前評估結直腸癌淋巴結轉移的螺旋電子計算機斷層掃描（computed tomography，CT）準確度為66%，敏感性為52%，特異性為78%，如果將SAA與腫瘤指標聯合CT運用于胃腸道腫瘤淋巴結轉移的術前評估，將有助于提高敏感性[19]。本研究ROC曲線分析結果顯示，SAA、CRP、CA242、CA19-9、CEA、CA50單項檢測判斷胃腸道腫瘤淋巴結轉移的AUC分別為0.732、0.505、0.626、0.631、0.604和0.625。聯合檢測組合中SAA+CRP+CA242組合的效能最高，判斷胃腸道腫瘤淋巴結轉移的AUC為0.769，敏感性為63.5%，特異性為83.3%。

綜上所述，SAA、CRP與胃腸道腫瘤分期的進展有關，其中SAA隨腫瘤局部進展和轉移的發生逐步升高，有助于臨床判斷胃腸道腫瘤的病理分期，輔助臨床監測病情。