貝利尤單抗治療兒童系統性紅斑狼瘡的療效研究*

陶 靜，王雅婷，易巾莎，王君君

(重慶醫科大學附屬兒童醫院風濕免疫科/兒童發育疾病研究教育重點實驗室/國家兒童健康與疾病臨床醫學研究中心/兒童發育重大疾病國家國際科技合作基地/兒科學重慶市重點實驗室，重慶 400014)

系統性紅斑狼瘡(SLE)是一種慢性自身免疫性疾病，可累及多個器官和系統，以產生多種自身抗體為特點[1-3]。病理生理學特點為B淋巴細胞功能異常亢進，產生大量致病性自身抗體，引起組織損傷[4-5]。SLE無法治愈，傳統治療包括非甾體類抗炎藥、糖皮質激素、免疫抑制劑、羥氯喹和甲氨蝶呤[6-7]。貝利尤單抗是目前全球首個被批準用于治療SLE的生物制劑，其是一種重組的完全人源化IgG2λ單克隆抗體，可與可溶性B淋巴細胞刺激物(BLyS) 高親和力結合并抑制其活性。2019年通過國家藥品監督管理局審批上市[8]。目前國內鮮見該藥物用藥經驗報道，在本中心2020年1-11月先后應用貝利尤單抗治療的8例兒童SLE，共計用藥62次，護士在用藥過程中嚴格按規范流程給藥，密切監測病情變化，住院期間接受治療的患者無一例不良反應發生，臨床癥狀得到了有效控制，實驗室各項指標好轉，現將用藥效果和護理輸注經驗進行總結，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取的8例患者均符合歐洲抗風濕病聯盟(EULAR)和美國風濕病學會(ACR)2019年發布的最新SLE分類標準[9]。以SLE疾病活動評分表(SLEDAI)評價8例SLE患兒治療前病情，均處于疾病活動期(SLEDAI≥5)。患者一般資料及治療情況，見表1。

表1 患者一般資料及治療情況

1.2方法

1.2.1治療方法 8例患兒均使用由ManufacturingSPA公司生產的貝利尤單抗(倍力騰)。規格：每支120 mg。給藥初期每2周1次，靜脈輸注，連續3次后改為每4周給藥1次。本研究中的患兒共用藥62次，其中P1用藥8次，P2用藥9次，P3用藥10次，P4用藥10次，P5用藥8次，P6用藥8次，P7用藥6次，P8用藥3次。

1.2.1護理方法

1.2.1.1藥物儲存管理 貝利尤單抗應在2～8 ℃環境下儲存，如需到藥房取藥應提供內置冰袋的保溫箱/盒。使用前從冰箱中取出藥品，在室溫下復溫10～15 min。

1.2.1.2輸注資質管理 生物制劑輸注屬于本院高風險護理操作，需要院級層面資質準入，本中心生物制劑輸注的護士準入資質為：(1)工作經歷3年以上，護師及以上職稱；(2)在帶教教師監管下完成10例以上輸注；(3)經院級和科級質控管理小組考核合格。

1.2.1.3藥物配置方法 為了避免針頭內徑過小破壞藥物成分，建議使用21～25號針頭注射器抽取滅菌注射用水1.5 mL稀釋復溶本品，復溶后溶液濃度為每1毫升含80 mg貝利尤單抗。復溶期間，將藥瓶置于室溫條件下，輕輕轉動藥瓶60 s，每5 分鐘1次，直至粉末溶解，以盡量減少泡沫形成避免藥品劑量不準確。復溶后的溶液避光保存，溶于溶媒后立即輸注。為避免不良反應時停止用藥導致藥品浪費，藥物分支配置和輸注，藥品配置溶媒總量250 mL按支均分。

1.2.1.4藥物輸注護理 (1)輸注前。輸注前應征求監護人同意并簽署特殊用藥知情同意書。告知家屬使用藥物的必要性及可能出現的不良反應、并發癥等風險。完善血液分析、紅細胞沉降率、肝腎功能評估。推薦使用留置針穿刺，并使用BD預沖式導管抽吸留置針確認回血，推注無腫脹、無滲血滲液時方可輸注。(2)輸注中。根據藥物說明書建議，使用本品進行靜脈給藥前，予以異丙嗪等藥物以預防輸液反應和超敏反應。為保證用藥的準確性，予以生理鹽水20 mL預充輸液器。藥物輸注中，使用避光精密輸液器輸注。由于全球范圍內使用貝利尤單抗治療SLE尚屬首次，缺乏有關輸注速度的報道，藥品說明書僅指導輸注時間大于1 h，故本中心綜合其他生物制劑藥物輸注經驗及兒童年齡特點特規定輸注起始速度設置為40 mL/h，嚴密監測患兒生命體征及過敏反應。半小時后調整為80 mL/h。(3)輸注后。為保障藥物輸入的精確性，輸注后予生理鹽水沖管。由于該藥有遲發反應的發生，輸注過程中及結束后使用心電監護24 h，嚴密巡視并監測生命體征。本研究中8例患者住院期間均無不良反應發生。

1.2.1.5嚴密觀察不良反應 各種生物制劑均可能在使用過程中產生不良反應，生物制劑使用過程中不良反應的觀察是近年來風濕病學專業領域內關注的問題。生物制劑的生物活性功能很強，在藥物使用過程中除必須做到及時以避免藥物的生物活性降低外，還應監測用藥過程中是否發生不良反應[10]。貝利尤單抗輸注時常見的不良反應主要有低血壓、血管性水腫、蕁麻疹、皮疹、瘙癢、呼吸困難、心動過速、肌痛等。為了減少藥物使用過程中不良反應的發生，本中心在輸注過程中，首先要求有生物制劑輸注資質的護士才能給藥，其次嚴格遵守藥品輸注流程及無菌操作，并在操作前后認真做好知情同意，輸注過程中由專職護士全程監控、確按時巡視，詢問患者的主觀感受，嚴密監測病情變化，做好與疾病相關的全面健康教育，保證能及時發現不良反應。最后，針對不良反應制訂相應的應急預案，一旦發現有不良反應立即減緩輸液速度或停止輸注，并通知醫生及時處理。

2 結 果

2.1實驗室指標 本研究中的8例患者，其中6例患者補體升高，其中4例患者抗SM抗體好轉。5例患者血沉明顯降低，2例患者尿蛋白轉陰，見表2。

表2 治療前后各患者的藥物使用情況及檢驗結果

項目P5前后P6前后P7前后P8前后24 h尿總蛋白(mg/24 h)10611013484114792787236血沉(mm/h)97442669178822白細胞(×109 L-1)8.664.939.074.795.174.383.768.31血小板141284158182912213390血紅蛋白(g/L)911081251341211245298補體(g/L)C3 0.29C3 0.54C3 0.74C3 0.59C3 0.65C3 0.70C3 0.12C3 0.46C4 0.05C4 0.12C4 0.19C4 0.18C4 0.11C4 0.13C4 0.02C4 0.07尿常規(蛋白質)(g/L)+++-----++++抗核抗體1∶3201∶1001∶1001∶3201∶3201∶3201∶320/抗Sm抗體+++++±--++/抗ds-DNA抗體++--+-+/

2.2臨床癥狀 本研究中，3例患者關節癥狀經治療好轉；7例患者用藥前有皮疹，經貝利尤單抗治療后均有減輕，其中2例完全消退。P3用藥前有抗磷脂綜合征，表現為左足第1、2、3趾發紺，周圍皮膚紅腫、疼痛明顯、活動受限，治療后無明顯改善。

3 討 論

3.1用藥過程中的護理 SLE是一種慢性炎癥性自身免疫疾病，通常表現為多種癥狀和實驗室異常。B淋巴細胞是SLE發病機制中最重要的效應細胞類型[11]，SLE患者的BLyS血漿濃度升高，已知較高的BLyS水平與SLE疾病活動呈正相關[12]，B細胞的異常激活與B細胞激活因子(BAFF)有密切的關系[13]。貝利尤單抗特異性地與血清中可溶性BAFF結合，由此可見，貝利尤單抗區別于其他免疫抑制劑在于其是靶向性的生物制劑。同時，貝利尤單抗作為一種完全人源化的免疫球蛋白(Ig)CG1-u單克隆抗體，故其過敏反應發生率低[14]，常見不良反應主要為感染問題，故護士在輸注該藥品過程中應該嚴格無菌操作，嚴密巡視患者可能出現的不良反應。本研究中8例患者共接受貝利尤單抗治療62例次，通過本院準入的專業資質護士的專業護理，住院期間均無不良反應發生，取得了明顯的治療效果。

3.2藥物情況及療效 兒童系統性紅斑狼瘡(CSLE)發病率為3.3/10萬～24/10萬，較成人更為罕見[15-16]，其異質性和復雜性意味著診斷較成人SLE更為困難，由此更易引起嚴重的器官損壞[15]。靶向B淋巴細胞及其相關細胞因子的療法是SLE治療的重要里程碑。貝利尤單抗阻止BAFF與B細胞表面受體結合，對B細胞增殖、分化及抗體產生起抑制作用，促進機體B細胞凋亡、減少自身抗體產生，以實現治療SLE的目的。國外多家期刊曾報道，貝利尤單抗在治療成人SLE的療效[14，17-22]，最近一項納入93例5～17歲CSLE患兒靜脈注射貝利尤單抗2期隨機、雙盲安慰劑對照試驗顯示，貝利尤單抗適合5～17歲的CSLE患者[23]。本研究也表明，8例患者從臨床癥狀到檢驗、檢查指標均有不同程度好轉；6例患者接受貝利尤單抗治療的SLE糖皮質激素減藥順利，進一步支持了上訴研究，可為其他臨床上應用本藥品提供參考。由于本次研究持續時間較短，部分臨床指標尚未進行復查，故無法進行SLEDAI評分對比，對貝利尤單抗治療CSLE更確切的臨床療效也待進一步研究。