溫針灸對類風濕關節炎患者關節超聲表現及血清 CCL19、ANGPTL2的影響

阮玲娟,楊筱緋,陳春燕

(浙江省安吉縣人民醫院,湖州 313300)

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis, RA)是一種慢性自身免疫性疾病,病變主要累及四肢中小關節,以進展性的滑膜炎、血管翳形成、骨和軟骨破壞為主要病理改變,以對稱性的多關節腫痛、變形、功能受限等為主要臨床表現[1-2]。該病致殘率高,若病情控制不佳,發展到后期會因嚴重的骨質破壞導致關節畸形及功能喪失,摧殘患者身心健康,極大影響患者生活質量[3]。非甾體抗炎藥可快速消除關節局部炎癥反應,減輕患者痛苦,但不能延緩疾病進展,且藥物的胃腸道反應、肝腎功能損害、心血管事件風險不可避免[4];抗風濕藥是治療 RA的核心用藥,可抑制免疫反應,延緩關節破壞、骨侵蝕的進展,但起效較慢,確診后需及早使用、長期維持治療[5];生物制劑療效顯著,但價格昂貴,患者依從性較低,并有嚴格的禁忌證,會誘發、加重其他免疫疾病[6]。近年來,針刺、艾灸在治療 RA方面取得滿意療效,發揮扶正祛邪、活血通絡作用,調節機體免疫,抑制炎癥反應,改善 RA患者臨床癥狀及生活質量[7-8]。故本研究采用溫針灸治療RA,觀察其對關節超聲表現及血清趨化因子配體19(C-C motif chemokine ligand 19, CCL19)、血管生成素樣蛋白 2(angiopoietin like protein 2, ANGPTL2)的影響,報告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取2018年3月至2020年9月浙江省安吉縣人民醫院就診的70例RA患者,以隨機數表法分為對照組、觀察組,每組35例。對照組因工作、交通原因脫落4例;觀察組因工作原因脫落2例。最終納入分析對照組31例,觀察組33例。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。詳見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準

參照2010年美國風濕病學會、歐洲抗風濕病聯盟《類風濕關節炎分類標準》[9]制定RA診斷標準。

1.2.2 中醫辨證標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[10]寒濕痹阻證辨證標準。主癥為關節冷痛,晨僵、屈伸不利;次癥為陰雨天加重,舌淡苔白,脈弦緊。

1.3 納入標準

①符合上述診斷標準;②年齡 18～70歲;③神志清楚;④依從性好,簽署知情同意書。

1.4 排除標準

①晚期重度RA;②伴有其他免疫疾病;③妊娠、哺乳期婦女;④伴有嚴重的心、腦血管等系統疾病;⑤對相關藥物過敏。

1.5 剔除及脫落標準

①出現嚴重不良反應或自行退出;②患者自行接受其他治療;③臨床資料缺失。

2 治療方法

2.1 對照組

口服甲氨蝶呤(上海信誼藥廠有限公司,國藥準字H31020644)10 mg,每周 1次;服用甲氨蝶呤 24 h后,口服葉酸(天津力生制藥股份有限公司,國藥準字H12020215)10 mg,每周1次。共治療12周。

2.2 觀察組

在對照組基礎上予溫針灸治療。取合谷、腎俞、足三里及阿是穴(1～2個)?；颊呷⊙雠P位,常規消毒后,以0.30 mm×40 mm毫針直刺合谷、足三里及阿是穴,合谷、足三里針刺深度 20～25 mm,阿是穴根據具體部位針刺合適深度;行提插捻轉手法,得氣后將長約15 mm艾段置于針柄,每穴2壯,留針30 min;后患者調整至俯臥位,以 0.30 mm×40 mm毫針直刺腎俞,深度20～25 mm,行提插捻轉手法,得氣后將長約15 mm艾段置于針柄,每穴2壯,留針30 min。每周治療5次。共治療12周。

3 治療效果

3.1 觀察指標

3.1.1 關節壓痛、腫脹個數及晨僵時間

治療前后比較兩組關節壓痛、腫脹個數及晨僵時間。

3.1.2 疾病活動性評分(disease activity score-28,DAS28)[11]

治療前后以 DAS28評估兩組患者疾病活動性。DAS28分數越高,表示疾病活動度越高。

3.1.3 常規檢驗指標

比較兩組患者治療前后血清紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)、C-反應蛋白(C-reactive protein, CRP)的變化。

3.1.4 關節超聲表現[12]

治療前后采用多普勒超聲診斷儀掃查患者腕關節,比較腕關節滑膜厚度及血流信號。血流信號分級為 0級,正常;Ⅰ級,單一血管信號;Ⅱ級,融合的血管信號不超過1/2區域;Ⅲ級,融合的血管信號超過1/2區域。

3.1.5 血清CCL19、ANGPTL2水平

治療前后,抽患者3～5 mL靜脈血,以酶聯法檢測CCL19、ANGPTL2水平。

3.2 療效標準[10]

顯效:關節壓痛數、關節腫脹數、晨僵時間明顯改善,ESR與CRP明顯改善或接近正常。

有效:關節壓痛數、關節腫脹數、晨僵時間有所好轉,ESR或CRP有改善。

無效:關節壓痛數、關節腫脹數、晨僵時間無好轉,ESR、CRP均不在正常值范圍內。

3.3 統計學方法

采用SPSS22.0統計分析。計數資料比較采用卡方檢驗;符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示,比較采用t檢驗;等級資料比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

3.4 治療結果

3.4.1 兩組臨床療效比較

觀察組的總有效率為90.9%,高于對照組的64.5%(P＜0.05)。詳見表2。

表2 兩組臨床療效比較 (例)

3.4.2 兩組治療前后關節壓痛數、關節腫脹數、晨僵時間比較

治療前,兩組關節壓痛數、關節腫脹數、晨僵時間比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。治療后,兩組關節壓痛數、關節腫脹數、晨僵時間均減少(P＜0.05),觀察組少于對照組(P＜0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后關節壓痛數、關節腫脹數、晨僵時間比較 (±s)

表3 兩組治療前后關節壓痛數、關節腫脹數、晨僵時間比較 (±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05

組別 例數 時間 關節壓痛數(個) 關節腫脹數(個) 晨僵時間(min)對照組 31 治療前 11.74±2.82 8.38±3.30 95.67±43.38治療后images/BZ_82_1348_2948_1367_2997.png6.61±2.34images/BZ_82_1724_2948_1743_2997.png5.48±2.27images/BZ_82_2138_2948_2156_2997.png70.84±27.63觀察組 33 治療前 10.42±3.69 8.87±2.72 104.94±46.81治療后images/BZ_82_1348_3092_1385_3141.png4.15±1.71images/BZ_82_1724_3092_1762_3141.png3.09±2.01images/BZ_82_2138_3092_2175_3141.png37.82±15.50

3.4.3 兩組治療前后DAS28評分比較

治療前,兩組DAS28評分比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。治療后,兩組DAS28評分均降低(P＜0.05),觀察組低于對照組(P＜0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后DAS28評分比較 (±s,分)

表4 兩組治療前后DAS28評分比較 (±s,分)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05

組別 例數 時間 DAS28對照組 31 治療前 6.72±0.46治療后images/BZ_83_1115_726_1134_775.png5.58±0.35觀察組 33 治療前 6.66±0.49治療后images/BZ_83_1115_870_1153_919.png4.26±0.57

3.4.4 兩組治療前后血清ESR、CRP水平比較

治療前,兩組血清ESR、CRP水平比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。治療后,兩組血清ESR、CRP水平均降低(P＜0.05),觀察組低于對照組(P＜0.05)。詳見表5。

表5 兩組治療前后血清ESR、CRP水平比較 (±s)

表5 兩組治療前后血清ESR、CRP水平比較 (±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05

組別 例數 時間 ESR(mm/h) CRP(mg/L)對照組 31 治療前 76.20±25.71 41.81±16.68治療后images/BZ_83_1886_583_1904_632.png61.23±20.66images/BZ_83_2171_583_2190_632.png27.94±9.85觀察組 33 治療前 79.05±30.67 39.58±15.70治療后images/BZ_83_1886_727_1923_776.png26.41±11.83images/BZ_83_2171_727_2209_776.png18.22±6.41

3.4.5 兩組治療前后腕關節滑膜厚度、滑膜血流信號分級比較

治療前,兩組腕關節滑膜厚度及血流信號分級,差異無統計學意義(P＞0.05)。治療后,兩組腕關節滑膜厚度均減小(P＜0.05),觀察組小于對照組(P＜0.05);對照組滑膜血流無明顯變化(P＞0.05),觀察組滑膜血流改善(P＜0.05),且優于對照組(P＜0.05)。詳見表6。

表6 兩組治療前后腕關節滑膜厚度、滑膜血流信號分級比較

3.4.6 兩組治療前后血清CCL19、ANGPTL2水平比較

治療前,兩組血清CCL19、ANGPTL2水平比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。治療后,兩組血清 CCL19、ANGPTL2水平均降低(P＜0.05),觀察組低于對照組(P＜0.05)。詳見表7。

表7 兩組治療前后血清CCL19、ANGPTL2水平比較(±s)

表7 兩組治療前后血清CCL19、ANGPTL2水平比較(±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05

組別 例數 時間images/BZ_83_728_2455_859_2504.pngCCL19images/BZ_83_1052_2455_1183_2504.pngANGPTL2對照組 31 治療前 770.16±268.01 5.74±0.98治療后images/BZ_83_857_2599_875_2648.png591.62±258.76images/BZ_83_1132_2599_1151_2648.png4.71±0.92觀察組 33 治療前 810.18±326.41 5.92±1.23治療后images/BZ_83_857_2743_894_2792.png470.42±195.46images/BZ_83_1132_2743_1169_2792.png3.61±0.69

4 討論

類風濕關節炎(RA)是非單一致病因素引起、發病機制復雜的免疫系統疾病,與遺傳、環境、激素水平、免疫等因素相關,其中,免疫紊亂是 RA主要的發病機制[13]。甲氨蝶呤是改善病情抗風濕藥的代表,為治療RA的首選藥物,具有抗炎、免疫抑制作用,可抑制滑膜細胞增生、血管翳形成,減輕炎癥細胞浸潤,阻止軟骨、骨的破壞,長期使用可使病情得到控制,改善長期預后[14]。但甲氨蝶呤的胃腸道反應較大,需隔日服用葉酸以預防、減輕其副作用,減少由甲氨蝶呤不良反應帶來的停藥可能性[15]。

中醫學認為,患者素體正氣不足,肝腎氣血虧虛,筋脈失養,風寒濕熱等外邪乘虛而入,侵髓、入骨、傷筋,致筋脈拘急,筋骨攣痛,日久則氣血津液不通,痰瘀互結,故疾病反復不愈、關節腫大變形[16]。王建等[17]對北京、安徽、上海、廣東、浙江等地的1602例RA患者進行橫斷面調查,分析中醫證候分布特點,發現寒濕痹阻證患者占總數的 19.82%,僅次于濕熱痹阻證。可見,寒濕痹阻證是 RA臨床常見證型,多見于急性活動期,治療應以散寒除濕、通絡止痛為原則。

溫針灸將針刺得氣與艾灸溫熱作用相結合,發揮“溫”“通”“補”功效,適用于寒盛濕重、經絡壅滯之證。合谷鄰近腕、掌指關節,善于調氣血、通經絡、除痹痛;腎俞可補腎強骨、溫陽通絡;足三里調補氣血、濡養筋肉。動物實驗結果顯示,艾灸足三里、腎俞可減輕RA家兔模型的關節滑膜炎癥,抑制滑膜細胞分泌炎癥因子,調控核因子-κB信號通路相關分子表達,從而減輕相關癥狀[18]。諸穴相配,共奏溫陽散寒除濕、舒筋通痹止痛之功。結果顯示,觀察組總有效率高于對照組,兩組關節壓痛數、關節腫脹數、晨僵時間、DAS28評分、血清ESR和CRP水平均降低,觀察組均少于對照組。說明,在甲氨蝶呤基礎上,加用溫針灸可提升臨床療效,緩解RA患者臨床癥狀,改善疾病活動度,降低ESR、CRP水平。

關節超聲可直觀量化反映病變關節滑膜增生、關節積液、軟骨及骨破壞情況,對于炎癥、骨改變的觀察較為直接、精準、便捷,對RA病情進展、活動度監測、療效評價較為準確,優于臨床查體及X線檢查,且操作簡單、直觀、無創傷[19-20]。關節滑膜炎越嚴重,關節超聲探測到的血流信號就越豐富,炎癥性關節表面的滑膜增厚也越明顯[21],故本研究在治療前后對RA較易侵犯的腕關節進行掃查,比較其關節滑膜厚度、滑膜血流信號分級,以評估治療效果。結果顯示,治療后,兩組腕關節滑膜厚度均減小,觀察組小于對照組;對照組滑膜血流無明顯變化,觀察組滑膜血流改善明顯,且優于對照組。這表明,溫針灸可減小腕關節滑膜厚度,改善滑膜血流,抑制關節滑膜炎癥。

CCL19是趨化因子家族重要的一員,在RA患者關節液中的表達明顯升高[22-23],可誘導巨噬細胞分泌白介素 8,并誘導滑膜組織成纖維細胞中血管內皮生長因子、血管緊張素Ⅰ的產生,促進新生血管的形成,使更多炎性細胞、細胞因子聚集到病灶關節,加重RA病情[24-25]。ANGPTL2是與血管生成相關的一類糖蛋白[26-27]。其作為炎癥介質可上調白介素 6、白介素 1β等炎癥因子水平,增強單核-巨噬細胞趨化活性,促進纖維樣滑膜細胞、軟骨細胞釋放基質金屬蛋白酶,以參與RA炎癥反應過程[28]。ANGPTL2在RA患者滑膜組織、血清中高表達,通過增強血管內皮細胞、單核細胞趨化活性,誘導血管翳形成[29-30]。治療后,兩組血清CCL19、ANGPTL2水平均降低,觀察組低于對照組,提示溫針灸可降低血清CCL19、ANGPTL2水平,其治療RA的機制可能與此相關。

綜上所述,溫針灸治療 RA療效顯著,可緩解患者臨床癥狀,改善疾病活動度,降低ESR、CRP水平,減小腕關節滑膜厚度,減少腕關節滑膜血流,這可能與其降低血清CCL19、ANGPTL2水平有關。