正清風痛寧治療類風濕關節炎療效及安全性系統評價和GRADE證據級別評價①

向高 何克劍 尹龍 侯曉強 馮知濤

（三峽大學第一臨床醫學院，宜昌市中心人民醫院，宜昌 443003）

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性系統性自身免疫性疾病，主要導致關節疼痛、壓痛、腫脹和破壞，從而導致殘疾［1］。據估測，我國RA發病率約為0.4%，以此計算，目前我國RA患者約有500余萬人，是最常見的炎癥性關節炎之一［2］。RA病程長、病勢遷延難愈，給患者家庭和社會帶來巨大的經濟負擔。雖然現代醫療技術不斷進展，但早期診斷、早期治療仍是控制RA病情發展的重要方法。

目前，治療RA的常用藥物有傳統抗風濕藥、糖皮質激素、生物制劑等［3］。然而，傳統抗風濕藥和糖皮質激素毒副作用大難以維持，生物制劑靶向藥物的價格高昂無法全面推廣，因此，尋找一種有效的方案治療RA已成為當今迫切需要解決的問題［4］。傳統中草藥治療風濕類疾病具有悠久的歷史，其中正清風痛寧在臨床治療RA有顯著療效［5］。青藤堿為正清風痛寧的主要活性成分，既往研究顯示其具有抗炎、鎮痛、免疫抑制等作用，用于治療RA、痛風、強直性脊柱炎［6-7］。盡管已有學者對正清風痛寧的療效和安全性進行了分析［8-9］，但上述研究的用藥方案過于單一、評價結局指標不全且偏于主觀化，難以有效評價治療RA的療效，臨床指導性較差。故本文納入多種臨床常用的聯合用藥方案，增加了納入研究的證據評價等級系統（grading of recommendations，assessment，development and evaluation，GRADE）評分，采用客觀化的評價指標如28關節疾病活動評分（disease activity score in 28 joints，DAS28）、美國風濕病學會20%改善標準（American College of Rheumatology 20，ACR20）、ACR50，并通過亞組分析來說明各研究異質性的來源，系統評價正清風痛寧聯合用藥治療RA的有效性和安全性，以期為正清風痛寧聯合用藥治療RA提供循證醫學依據，更好地指導臨床。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型公開發表的正清風痛寧治療RA隨 機 對 照 實 驗（randomized controlled trial，RCT），語種不限。

1.1.2 研究對象明確診斷為RA的患者，診斷標準參照1987年ACR（American College of Rheumatology）標準，年齡、性別、種族不限。

1.1.3 干預措施對照組采用非甾體抗炎藥（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）和改善病情抗風濕藥（disease modifying antirheumatic drugs，DMARDs）單用或聯用；試驗組為正清風痛寧或青藤堿（鹽酸青藤堿）聯合對照組，療程不限。

1.1.4 結局指標主要標準：總有效率；次要標準：晨僵時間、關節壓痛數目、紅細胞沉降率（eryth?rocyte sedimentation rate，ESR）、類風濕因子（rheu?matoid factor，RF）、C-反應蛋白（C-reaction protein，CRP）、DAS28、ACR20、ACR50、不良反應。

1.2 排除標準非RCT；無法獲得全文的研究；綜述性文獻、病例報告、前瞻性回顧性研究的文獻；無具體數據的研究；動物研究等。

1.3 檢索策略計算機檢索中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據庫、維普數據庫（VIP）及PubMed、EMbase、Web of Science數據庫，搜集正清風痛寧（鹽酸青藤堿）治療RA的RCT，檢索時間均從建庫時間至2021年6月30日。中文檢索詞包括“正清風痛寧”“青藤堿”“鹽酸青藤堿”“類風濕關節炎”等，英文的檢索詞為“Zhengqing Fengtongning”“Sinome?nine”“RA”“rheumatoid arthritis”。外語檢索策略如表1所示。

表1 外語文獻檢索策略Tab.1 Search strategy of foreign language literature

1.4 文獻篩選由2名研究者根據事前確定的標準獨立篩選文獻，提取資料并進行交叉核對，將文獻檢索結果提交給有文獻篩選經驗的研究員進一步審核最終得到目標文獻。使用NoteExpress軟件剔除重復文獻，閱讀剩余文獻的標題及摘要進行初步篩選，排除明顯不符合標準的文獻。進一步閱讀全文，確定是否納入。建立Excel提取表提取納入文獻資料，提取內容為：①研究的基本信息：篇名、作者、發表年份；②患者特征：樣本量、用藥方案、療程；③結局指標。

1.5 納入文獻的方法學質量評價文獻的質量評價依據Cochrane手冊推薦的RCT偏倚風險評估工具Review Manager 5.3質量評估標準進行評估，評價標準包括隨機分組、分組結果隱藏、試驗人員盲法、研究人員盲法、數據完整、選擇性報告、其他，最終對文獻做出“風險高”“風險低”“風險不確定”的判斷。

1.6 統計分析使用Review Manager 5.3進行Meta分析，若結局指標為二分類變量則用相對危險度（odds ratio，OR）作為效應量，若結局指標為連續性變量則采用均方差（mean difference，MD）或標準均方差（standardized mean difference，SMD）作為效應量，并分別計算95%置信區間（credibility interval，CI）。研究間的異質性通過I2和卡方檢驗進行統計分析。當I2<50%或P≥0.1視為無顯著異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；當I2≥50%或P<0.1時，視為有顯著異質性，使用隨機效應模型進行Meta分析并通過Stata16進行敏感度分析來檢驗異質性來源。

2 結果

2.1 文獻檢索初步檢索得到1 114篇相關文獻，使用NoteExpress軟件去除重復文獻339篇，排除其他類型文獻526篇后剩余249篇，閱讀文獻題目和摘要，初步篩選出58篇作為全文評估，進一步閱讀全文，剔除不符合要求的文獻，最終納入17項研究［10-26］，17項研究全部為中文研究，共涉及1 365例患者，試驗組患者721例，對照組患者644例；涉及用藥方案3種。文獻篩選流程如圖1所示，納入文獻基本特征如表2所示。

表2 納入文獻基本特征Tab.2 Basic characteristics of included literatures

圖1 文獻篩選流程Fig.1 Literature screening process

2.2 納入研究質量評價共納入17項研究，有2項研究未交待分組方法，4項研究使用了隨機數字分組，其余交代了隨機分組未說明具體分組方式，所有研究均未交待分配方法；所有研究均未使用試驗人員、研究人員盲法，均未發現數據不完整、選擇性報告、其他偏倚風險，見圖2。

圖2 偏倚風險評估圖Fig.2 Assessment diagram of risk of bias

2.3 Meta分析

2.3.1 總有效率共有9項研究報告了有效率，異質性檢驗提示各項研究之間無異質性（P=0.82，I2=0%），Meta分析結果顯示OR=2.81，95%CI（1.89，4.17），表明正清風痛寧聯合用藥治療RA總有效率優于對照組（P<0.000 01），見圖3。

圖3 總有效率森林圖Fig.3 Forest map of overall response rate

2.3.2 晨僵共有11項研究報告了晨僵時間，異質性檢驗提示各項研究之間有較大異質性（P<0.000 01，I2=96%），故采用隨機效應模型并進行亞組分析，結果顯示試驗組晨僵時間明顯少于對照組［MD=-14.72，95%CI（-21.14，-8.29）］，且在減少晨僵時間上正清風痛寧聯合NSAIDs效果最好，見圖4。

圖4 晨僵時間森林圖Fig.4 Forest map of morning stiffness time

2.3.3 關節壓痛數共有7項研究報告了關節壓痛數，異質性檢驗提示各項研究之間有較大異質性（P<0.000 01，I2=81%），逐一排除后發現李霞［19］的研究對異質性影響較大，剔除后采用隨機效應模型并進行亞組分析，結果顯示試驗組關節壓痛個數少于對照組［MD=-2.19，95%CI（-3.11，-1.27）］，且正清風痛寧聯合DMARDs與NSAIDs效果最好，見圖5。

圖5 關節壓痛森林圖Fig.5 Forest map of tenderness number of joint

2.3.4 ESR 17項研究均報告了ESR這一指標，異質性檢驗提示各項研究之間有較大異質性（P<0.000 01，I2=95%），敏感性分析提示劉穎等［17］的研究對異質性影響較大，見圖6。剔除后采用隨機效應模型并對其進行亞組分析，結果顯示試驗組ESR小于對照組［MD=-10.30，95%CI（-14.40，-6.20）］，且正清風痛寧聯合NSAIDs降低RA患者紅細胞沉降率的效果好，見圖7。

圖6 ESR敏感性分析森林圖Fig.6 Forest map of sensitivity analysis

圖7 ESR森林圖Fig.7 Forest map of ESR

2.3.5 RF共有16項研究報告了RF，異質性檢驗提示各項研究之間有較大異質性（P<0.000 01，I2=94%），因為各研究數據相差較大故采用隨機效應模型、SMD作為效應量進行亞組分析，結果顯示SMD=-1.01，95%CI（-1.50，-0.51），表明正清風痛寧聯合用藥能更好地降低患者RF，見圖8。

圖8 RF森林圖Fig.8 Forest map of RF

2.3.6 CRP有15項研究報告了CRP，異質性檢驗提示各項研究之間有較大異質性（P<0.000 01，I2=98%），故采用隨機效應模型并進行亞組分析，結果顯示試驗組CRP優于對照組［MD=-4.21，95%CI（-5.69，-2.74）］，且正清風痛寧聯合DMARDs與NSAIDs能更有效地降低RA患者CRP，見圖9。

圖9 CRP森林圖Fig.9 Forest map of CRP

2.3.7 DAS28有6項研究報告了DAS28，異質性檢驗提示各項研究之間有較大異質性（P<0.000 01，I2=93%），故采用隨機效應模型并進行亞組分析，結果顯示試驗組DAS28優于對照組［MD=-0.80，95%CI（-1.47，-0.13）］，且 正 清 風 痛 寧 聯 合DMARDs與NSAIDs能更好地緩解患者28個關節癥狀，見圖10。

圖10 DAS28森林圖Fig.10 Forest map of DAS28

2.3.8 ACR20僅有3項研究報告了ACR20。異質性檢驗提示各項研究之間有較大異質性（P=0.07，I2=62%），采用隨機效應模型進行分析，結果顯示OR=3.11，95%CI（1.14，8.50），表明正清風痛寧聯合用藥相比對照組能有效提高20%緩解率（P=0.03），見圖11。

圖11 ACR20森林圖Fig.11 Forest map of ACR20

2.3.9 ACR50有3項研究報告了ACR50，異質性檢驗未發現異質性（P=0.88，I2=0%），結果顯示OR=2.30，95%CI（1.29，4.11），表明正清風痛寧聯合用藥能有效提高50%緩解率（P=0.005），見圖12。

圖12 ACR50森林圖Fig.12 Forest map of ACR50

2.3.10 不良反應共有11項研究報告了不良反應，其中試驗組最常見的不良反應中是皮疹、胃腸道反應、瘙癢，對照組最常見的不良反應是胃腸道反應和肝功能損害。

異質性檢驗提示各研究之間異質性小（P=0.23，I2=22%），采用固定效應模型分析，結果顯示OR=0.66，95%CI（0.45，0.98），試驗組不良反應發生率少于對照組（P=0.04），表明相比于對照組，正清風痛寧聯合用藥的不良反應發生率低安全性好，見圖13。

圖13 不良反應森林圖Fig.13 Forest map of adverse reactions

2.4 發表偏倚選取結局指標的納入研究數量超過10項的晨僵和ESR進行發表偏倚的評估，結果顯示左右不完全對稱，提示存在發表偏倚風險，這可能與納入文獻質量不高、各研究組的基線人群不一致、用藥方案不同、研究時間等有關，見圖14、圖15。

圖14 晨僵時間漏斗圖Fig.14 Funnel plot of morning stiffness

圖15 ESR發表偏倚漏斗圖Fig.15 Funnel plot of ESR

2.5 GRADE評分應用GRADE pro 3.6軟件對結局指標進行證據質量評價。由于各研究均缺失盲法實施、分配隱藏、各研究間異質性高，可能存在發表偏倚，結局指標中除總有效率證據級別為低級，其他均為極低級，見表3。

表3 正清風痛寧治療RA的GRADE證據質量評價Tab.3 Evidential quality evaluation of GRADE in treatment of RA with Zhengqing Fengtongning

3 討論

RA是最常見的免疫性疾病之一，目前尚無法根治，需要終身監測和治療［27］。臨床上常采用改善病情抗風濕藥來緩解癥狀、消除炎癥、恢復關節功能來改善RA患者生活質量，雖然能在一定程度緩解病情進展，但長期使用易引起不良反應［28-29］。國外一項大樣本的RCT研究顯示，小劑量MTX也會導致胃腸道感染、肺部疾病等多種不良反應［30］。反觀植物化學物質則顯示出協同治療效果，同時降低了當前RA治療的毒性反應［31］。正清風痛寧因其強抗炎免疫調節特性，廣泛用于治療各種風濕免疫疾病，且取得了顯著臨床療效。青藤堿是其主要藥理成分，現代基礎研究表明青藤堿可通過多靶點、多通路、多途徑來達到治療RA的目的［32］。其作用機制有：①抑制α7nAChR表達發揮抗炎作用［33］；②抑制RA-FLS中MyD88和TRAF-6的表達，預防軟骨和軟骨下骨破壞［34］；③抑制CaN/NFAT信號通路活性，減少破骨細胞分化，進而抑制RA骨破壞［35］；④抑制mPGES-1表 達 并 抑 制 炎 癥 和 關 節 炎［36］；⑤下 調miR-192并抑制NF-κB和MAPK信號傳導的激活緩解脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）介導的軟骨源性ATDC5細胞損傷［37］；⑥通過阻斷激活的TLR4/NF-κB信號通路抑制LPS誘導的巨噬細胞免疫反應［38］。青藤堿的副作用較傳統藥物小，目前的研究表明青藤堿有皮疹、胃腸道反應等不良反應，這可能與其較強的組胺釋放及促肥大細胞脫落有關［39-40］。但與常規治療相比，青藤堿聯合用藥不良反應發生率更低［29］，與本研究一致。基于以上觀點，本文對正清風痛寧聯合用藥治療RA有效性和安全性進行了系統評價。

Meta分析結果提示：相對于常規治療，正清風痛寧聯合用藥能顯著提高總有效率、緩解臨床癥狀（晨僵、關節壓痛、DAS28、ACR20、ACR50）、降低炎癥因子水平（ESR、RF、CRP），且不良反應比對照組低。對晨僵時間、關節壓痛個數、ESR、RF、CRP、DAS28均進行了亞組分析，結果顯示：在3種治療方案中，正清風痛寧聯合NSAIDs在降低晨僵時間、ESR效果更佳，正清風痛寧聯合DMARDs與NSAIDs在緩解關節壓痛數、改善DAS28上效果更明顯。對晨僵時間及ESR進行了發表偏倚分析，發現各研究組所對應的點不完全對稱，偏倚可能與用藥方案不同有關。對各結局指標進行GRADE證據等級分析，結果表明證據等級較低，可能與相關研究方案設計不嚴謹、異質性較高有關。

本研究也存在一定的局限性：①納入的RCT研究在分配隱藏、盲法方面均未做出明確的敘述，導致其質量評價較低；②納入的研究雖然在用藥方案上進行了限定，但聯用的藥物并不完全一致，其種類及劑量的選擇可能對結果產生影響；③納入研究的療程不一致，可能導致了部分研究組之間相關指標存在較大差異，而影響結果的判定；④納入的研究僅有3項對ACR20、ACR50進行了評價，存在一定的偶然性；⑤納入研究的結局指標均顯示了一定的異質性影響結論的可信度。

綜上所述，正清風痛寧聯合用藥在治療RA上具有較好的療效和安全性，但鑒于本研究存在納入研究的質量一般、異質性較大、療程不一等問題，研究結論尚需高質量和設計嚴謹的RCT來進一步驗證。