院內(nèi)中藥制劑感冒退熱顆粒制備工藝研究

劉義釗，吳 萍

(常德市第一人民醫(yī)院，湖南 常德415700)

感冒退熱顆粒原方系本院臨床經(jīng)驗方，以湯劑形式在本院已廣泛使用多年，其療效確切，無不良反應(yīng)發(fā)生。該方由黃芩、荊芥、麩炒柴胡、麩炒蒼術(shù)、石膏、桔梗、知母、葛根、甘草九味中藥組成，具有清熱祛風(fēng)、解毒除濕之功效，用于外感風(fēng)熱或濕熱所致的發(fā)熱、時行感冒、喉痹，癥見高熱不退、煩躁不安、咽喉腫痛；上呼吸道感染、流行性感冒、急性咽炎見上述癥候者。本研究采用水提-濕法制粒制備顆粒劑，主要包括以顆粒的成型性、吸濕性、溶化性等為考察指標(biāo)，比較篩選合適的輔料及用量，從而優(yōu)選出最佳的制粒工藝；以顆粒外觀、成型率和水分為參考指標(biāo)對本品干燥工藝進(jìn)行考察。為了保證產(chǎn)品的質(zhì)量，本品還測定其引濕性及臨界相對濕度，以保證生產(chǎn)中車間環(huán)境適合本品包裝；最后進(jìn)行3批小試試驗，以保證優(yōu)選的制備工藝參數(shù)合理。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

3 000 L直筒提取罐(上海遠(yuǎn)躍機(jī)械有限公司)；JCG-300L型球形濃縮罐(上海遠(yuǎn)躍機(jī)械有限公司)；CH-200型槽形混合機(jī)(常州力馬干燥機(jī)械有限公司)；YK-160型搖擺式顆粒機(jī)(常州力馬干燥機(jī)械有限公司)；JCT-C-II型穿流式熱風(fēng)循環(huán)烘箱(常州力馬干燥機(jī)械有限公司)；DXDK-80D型搖顆粒自動包裝機(jī)(北京泰德科宇新技術(shù)有限公司)。

1.2 試藥

黃芩片(批號：191201)、荊芥(批號：191101)、麩炒柴胡(批號：191001)、麩炒蒼術(shù)(批號：191101)、生石膏(批號：191001)、桔梗(批號：191202)、知母(批號：191101)、葛根(批號：191102)、甘草片(批號：191201)均購自湖南新匯制藥股份有限公司；輔料(淀粉、可溶性淀粉、糊精、蔗糖)均為藥用級，其他試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 劑型的選擇

根據(jù)《醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑實施備案管理》[1]的相關(guān)規(guī)定，結(jié)合本品臨床使用需求情況，現(xiàn)采用傳統(tǒng)工藝制備成顆粒劑。中藥湯劑具有能隨證加減的優(yōu)點，但需臨用新制，久置易霉變，服藥量較大，口感苦澀，服用依從性較差。傳統(tǒng)工藝制備的顆粒劑，由中藥飲片經(jīng)水提后制成，制備方法與原湯劑較為接近，用藥物質(zhì)基礎(chǔ)不變，能夠保證原有療效。此外，顆粒劑藥物吸收快、生物利用度高，穩(wěn)定性好，服用、攜帶和貯藏方便，劑量準(zhǔn)確易控，且生產(chǎn)工藝簡單、成本經(jīng)濟(jì)，既保留了湯劑作用迅速的優(yōu)點，又克服了湯劑的上述缺點[2]。因此，本品的劑型選擇顆粒劑。

2.2 感冒退熱顆粒浸膏粉制備

根據(jù)前期研究獲得最佳提取與濃縮工藝，按處方比例稱取以上9味中藥飲片適量，加8倍量水浸泡0.5 h后，煎煮2次，第1次煎煮1.5 h，第2次加8倍量水煎煮1 h，合并煎液，濾過，濾液分別常壓濃縮(90～100 ℃)和減壓濃縮(60～70 ℃，-0.08～-0.1 MPa)至一定相對密度，減壓濃縮，干燥，粉碎，得到浸膏粉。

2.3 輔料種類篩選

稱取干浸膏粉500 g，共5份，分別加入相應(yīng)輔料950 g，混勻，噴入85%乙醇適量，混合均勻，攪拌制軟材，濕法制粒，干燥，整粒，以軟材性狀、過篩情況、顆粒的成型率和流動性為考察指標(biāo)，優(yōu)選最適合的輔料，結(jié)果見表1。

表1 輔料種類篩選

由表1可知，在成型工藝中，以可溶性淀粉、蔗糖及其組合為輔料均可制粒，但可溶性淀粉及其組合制粒過篩時細(xì)粉較多，成型率偏低；以糊精為輔料制粒，過篩黏篩網(wǎng)，不可制粒，其組合輔料制粒稍黏篩網(wǎng)，顆粒流動較差；以蔗糖為輔料制粒，所得軟材軟硬適中，易過篩，成型好，所得顆粒的流動性較好。故本品選擇蔗糖為輔料制粒。

2.4 輔料用量篩選

稱取干浸膏粉500 g，共5份，分別加入蔗糖適量，混勻，噴入85%乙醇175 g，攪拌制軟材，濕法制粒，干燥，整粒，以軟材性狀、過篩情況、顆粒的成型率和流動性為考察指標(biāo)，優(yōu)選最適合的輔料用量，結(jié)果見表2。

表2 輔料用量篩選

由表2可知，成型工藝中，干膏粉與蔗糖的比為1∶1.8～1∶2.1時，所得軟材疏松，軟硬適中，易過篩，但以1∶1.8和1∶2.1制粒，成型率偏低。故選擇干膏粉∶蔗糖為1∶1.9～1∶2.0混合制粒較適宜。

2.5 潤濕劑濃度篩選

稱取干膏粉500 g，共3份，各加入蔗糖950 g，混勻，再分別噴入80%乙醇、85%乙醇、90%乙醇各175 g作為潤濕劑，攪拌制軟材，濕法制粒，干燥，整粒，以軟材性狀、過篩情況、顆粒成型率和流動性為考察指標(biāo)，優(yōu)選最佳的潤濕劑濃度，結(jié)果見表3。

由表3可知，潤濕劑濃度為85%～90%制粒時，所得軟材疏松，軟硬適中，均成型良好，但90%乙醇制粒細(xì)粉稍多，成型率偏低。故選擇85%乙醇作為本品制粒工藝的潤濕劑。

表3 潤濕劑濃度篩選

2.6 潤濕劑用量篩選

稱取干膏粉500 g，共4份，各加入蔗糖950 g，混勻，再分別噴入85%乙醇150 g、175 g、200 g、225 g作為潤濕劑，攪拌制軟材，濕法制粒，干燥，整粒，以軟材性狀、過篩情況、顆粒的成型率和流動性為考察指標(biāo)，優(yōu)選最佳的潤濕劑用量，結(jié)果見表4。

表4 潤濕劑用量篩選

由表4可知，潤濕劑用量偏少，軟材黏性偏低，易過篩，但細(xì)粉多，成型率低；潤濕劑用量偏大，軟材黏性增大，不易過篩，因此，本品顆粒成型工藝選擇85%乙醇用量為干膏粉用量的0.35～0.4倍為宜。

2.7 顆粒干燥篩選

通過查詢文獻(xiàn)和以往的經(jīng)驗，干燥工藝是影響顆粒均勻性和成品率的主要工藝步驟之一，而干燥溫度、干燥時間是主要的影響因素，以顆粒外觀、成型率和水分為參考指標(biāo)對本品干燥工藝進(jìn)行考察。稱取干膏粉1 000 g，加入蔗糖1 900 g，攪拌5 min，噴入85%乙醇350 g，攪拌制軟材，制粒，共6份，分別直接升溫至設(shè)定溫度(70 ℃、80 ℃)后鼓風(fēng)干燥2 h、4 h、6 h，整粒，檢測，試驗結(jié)果見表5。

由表5可知，干燥溫度、干燥時間對顆粒外觀與成型率無明顯影響，對顆粒水分影響較大。為確保產(chǎn)品水分符合規(guī)定，并綜合考慮能耗節(jié)約、成本經(jīng)濟(jì)、操作可行等方面，故本品選擇70～80 ℃干燥4～6 h。

表5 干燥溫度和干燥時間考察

2.8 臨界相對濕度的測定

按表6配制不同鹽的過飽和溶液[3]，分別置于玻璃干燥器中，室溫放置48 h，使其內(nèi)部濕度平衡構(gòu)成不同相對濕度的環(huán)境，稱取已干燥至恒重的顆粒劑樣品15份，每份1.0 g，分別置恒重的扁平量瓶中，精密稱量，打開稱量瓶蓋，放入上述不同濕度的干燥器中，每個器皿中放3份，放置7天后，吸濕至恒重，精密稱定，計算吸濕率，測定臨界相對濕度(%)，結(jié)果見表7和圖1。

表6 不同鹽飽和溶液在25 ℃時的相對濕度

表7 臨界相對濕度測定數(shù)據(jù)

圖1 相對濕度(%)

由圖1可知，本顆粒劑的臨界相對濕度約為70%，因此，在該顆粒劑生產(chǎn)過程中，環(huán)境濕度應(yīng)控制濕度在70%以下。

2.9 感冒退熱顆粒日服用量的確定

本品日服飲片量為57 g，由工藝研究結(jié)果可知，提取的干膏得率約為7.5%，輔料用量為干膏的2倍，故日服飲片量可制得顆粒約12 g，因此，本品分裝成4 g/袋，每次1袋，每天服用3次。

2.10 小試驗證試驗

為了驗證優(yōu)選的制備工藝參數(shù)是否合理可行，本研究按上述工藝制備3批小試樣品，每批投料5.7 kg，結(jié)果見表8。

表8 小試3批驗證結(jié)果

3 討論

感冒退熱顆粒原方來源于本院臨床經(jīng)驗方，根據(jù)《湖南省醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑備案工作指南》[4]的要求，并結(jié)合本品處方藥味性質(zhì)及臨床實際使用情況，確定將本品中藥飲片經(jīng)水提取后制備成干膏粉，再添加輔料制備顆粒劑。參照《湖南省醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》[5]，我們對本品中藥飲片提取工藝、成型工藝和顆粒干燥工藝等工藝步驟進(jìn)行了詳細(xì)研究，并通過小試3批對優(yōu)選的工藝進(jìn)行了驗證，結(jié)果表明優(yōu)選的制粒工藝穩(wěn)定可行，能夠放大生產(chǎn)。篩選出的最佳成型工藝為：按處方比例稱取中藥飲片適量，加8倍量水浸泡0.5 h，煎煮2次，第1次1.5 h，第2次加8倍量水煎煮1 h，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.15～1.25(60～70 ℃)的浸膏，干燥，粉碎成細(xì)粉，加入蔗糖(干膏粉∶蔗糖=1∶1.9～1∶2)，攪拌5～10 min，混勻，以85%乙醇(干膏粉∶85%乙醇=1∶0.35～1∶0.40)制粒，干燥，整粒，分裝，即得。