補中益氣聯合大承氣湯治療膿毒癥胃腸功能障礙氣虛腑實證臨床觀察

聶 莎，廖 楊，張彬彬，蔡 鵬，戴飛躍

(1.湖南中醫藥大學，湖南 長沙 410208；2.湖南中醫藥大學第一附屬醫院，湖南 長沙 410007)

膿毒癥是由感染致機體免疫反應失調，引起全身多臟器功能障礙的一種具有高病死率特點的臨床常見危重癥疾病[1]。胃腸道是膿毒癥最易損害、最晚恢復的靶器官，膿毒癥胃腸功能障礙以惡心、嘔吐、腹脹、腹腔高壓等為主要臨床表現，病理機制復雜。胃腸功能障礙的出現預示著膿毒癥患者病情加重和預后欠佳，針對膿毒癥功能障礙的治療能有效降低患者病死率[2]。臨床在治療原發病及膿毒癥常規治療的基礎上常加用早期腸內營養、調節腸道菌群、抑酸等治療[3]，但干預措施相對有限，療效不甚明顯。膿毒癥胃腸功能障礙屬中醫學“痞滿”“腹脹”等范疇，氣虛腑實證為其主要證型之一[4]。本研究采用補中益氣合大承氣湯治療膿毒癥胃腸功能障礙氣虛腑實證患者，觀察其對胃腸功能恢復情況、炎癥反應、胃腸激素及腸黏膜屏障功能指標的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本研究選取2019年7月-2020年7月湖南中醫藥大學第一附屬醫院重癥醫學科符合納入標準的患者70例。隨機分為觀察組和對照組各35例。觀察組剔除/脫落2例；對照組剔除/脫落3例，共有65例患者完成本次試驗。兩組患者性別、年齡、原發病、胃腸功能障礙評分等一般資料詳見表1，差異無統計學意義(P>0.05)。本試驗經湖南中醫藥大學第一附屬醫院醫學倫理委員會批準。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 診斷標準

膿毒癥診斷標準：參照《中國膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南(2018版)》[3]：當疑似感染或感染患者膿毒癥序貫器官衰竭評分(Sequential organ failure assessment，SOFA)較基線上升≥2分時，診斷為膿毒癥。

胃腸功能障礙診斷標準：參照《多臟器功能失常綜合征(MODS)病情分期診斷及嚴重程度評分標準》[5]與《膿毒癥與多臟器功能失常綜合征(2010)》[6]制定：①腸鳴音減弱但未消失，腸蠕動減弱，并伴有腹部脹氣(1分)；②腸鳴音近乎消失或消失，腸蠕動麻痹，高度腹部脹氣難忍(2分)；③應激性潰瘍出血或麻痹性腸梗阻中具備至少1項者(3分)。

膿毒癥胃腸功能障礙氣虛腑實證中醫診斷標準：參照《臨床中醫內科學》[7]“痞滿”“腹脹”及《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]診斷標準制定：①緩慢起病，反復發作；②脘腹脹滿不舒、痞塞，有脹急之形而觸之無有形之物為主癥；③納呆、食少、便溏、少氣懶言、神疲乏力、肢體倦怠、面色萎黃為兼癥；④大便秘結、熱結旁流、欲便不下、腹皮攣急為兼癥；⑤舌淡或紅，苔白，脈沉細緩而無力，同時滿足上述5項者診斷為膿毒癥胃腸功能障礙氣虛腑實證。

1.3 納入標準

①同時滿足膿毒癥、胃腸功能障礙西醫診斷標準；②滿足膿毒癥胃腸功能障礙氣虛腑實證中醫診斷標準；③胃腸功能障礙由膿毒癥所致且≤2分；④患者或患者家屬自愿簽署知情同意書。

1.4 排除標準

①不符合納入標準者；②既往有慢性胃腸道疾病，合并嚴重血液系統、免疫系統、惡性腫瘤的患者；③伴有嚴重肝腎衰竭、器官功能障礙綜合征患者；④中藥不耐受或出現嚴重不良反應者；⑤孕婦或哺乳期女性；⑥對本研究藥物過敏或有嚴重過敏史者。

1.5 脫落、剔除標準

①服藥期間出現嚴重不良反應或過敏癥狀者；②依從性差而終止服藥者；③治療期間出現嚴重生命體征不平穩或中途死亡者；④臨床資料不完整者；⑤違背本研究研究方案者；⑥因其他原因需使用對本研究產生影響藥物的患者。

1.6 治療方法

參照《中國膿毒癥/膿毒癥休克急診治療指南(2018)》[3]，針對膿毒癥診斷明確的患者予以早期液體復蘇、抗感染治療、控制血壓、控制血糖、血管活性藥物、機械通氣、鎮痛鎮靜、營養支持等常規治療。對照組在膿毒癥常規治療基礎上給予早期腸內營養、保護胃黏膜、調節腸道菌群等胃腸道調節治療；觀察組在對照組基礎上加用補中益氣湯聯合大承氣湯治療，具體方藥如下：黃芪15 g，升麻5 g，柴胡5 g，黨參15 g，白術10 g，當歸10 g，陳皮6 g，大黃10 g，枳實10 g，厚樸15 g，芒硝10 g，炙甘草6 g。中藥飲片均由湖南中醫藥大學第一附屬醫院中藥房提供，配好后由中藥房代煎，每劑中藥加水500 mL，武火后文火煎煮，熬制成藥液200 mL，分成100 mL藥液2袋。用法：根據患者病情選擇口服/鼻飼給藥/中藥直腸灌注，每次100 mL，2次/天。兩組療程均為14天。

1.7 觀察指標

(1)膿毒癥胃腸功能恢復情況：①采用SOFA及APACHE II評分評價膿毒癥預后[9]，SOFA評分總分為0～24分，APACHE II評分總分為0～71分，分值越高，膿毒癥越嚴重，預后越差。②采用胃腸功能障礙評分[6]、腸鳴音評分、腹腔內壓[10]評價胃腸功能。胃腸功能障礙評分根據納入標準，總分為0～2分，分值越高，胃腸功能越差；腸鳴音評分總分為0～3分，腸鳴音響亮且10>次數≥5次/min為0分；腸鳴音中度響亮且5>次數≥3次/min為1分；腸鳴音輕度響亮且次數<3次/min為2分；未聞及腸鳴音為3分，分值越高，胃腸功能越差；腹腔內壓采用膀胱內壓間接法測量，壓力越高，胃腸功能越差。分別于第1、7、14天進行評估。

(2)炎癥反應指標：分別于治療前與治療14天后，收集3 mL患者空腹靜脈血進行相關指標檢測。采用免疫熒光法檢測患者治療前后降鈣素原(PCT)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、白介素-6(IL-6)水平；采用全自動血液分析儀檢測患者治療前后白細胞計數(WBC)、中性粒細胞數(NEUT)、中性粒細胞百分比(NEUT%)水平。

(3)胃腸激素及腸黏膜屏障功能相關指標：采用酶聯吸附(ELISA)法檢測患者治療前與治療14天后血清中胃泌素(GAS)、胃動素(MTL)、D-乳酸鹽(D-LAC)、二胺氧化酶(DAO)、內毒素(ET)水平，試劑盒均購自上海江萊生物科技有限公司，批號分別為JL15243、JL12929、JL45987、JL10437、JL10968，所有操作均按照試劑盒使用說明書。

1.8 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患者治療前后膿毒癥預后評分比較

兩組患者膿毒癥預后SOFA、APACHE II評分比較，組內比較結果顯示，與本組治療1 d比較，觀察組SOFA、APACHE II評分7 d、14 d均顯著降低(P<0.01)；對照組SOFA評分7 d、14 d顯著降低(P<0.01)，APACHE II評分7 d降低(P<0.05)，14 d顯著降低(P<0.01)。與本組7 d比較，觀察組、對照組SOFA、APACHE II評分14 d均顯著降低(P<0.01)。組間比較結果顯示，1 d SOFA、APACHE II評分均無統計學意義(P>0.05)；7 d SOFA評分觀察組較對照組降低(P<0.05)，APACHE II評分顯著降低(P<0.01)；14 d SOFA、APACHE II評分觀察組較對照組顯著降低(P<0.01)。見表2。

表2 兩組患者SOFA、APACHE II評分比較 分)

2.2 兩組患者治療前后胃腸功能各項評分比較

兩組患者胃腸功能障礙評分、腸鳴音評分、腹腔內壓比較，組內比較結果顯示，與本組治療1 d比較，觀察組胃腸功能障礙評分、腸鳴音評分、腹腔內壓均顯著降低(P<0.01)；對照組胃腸功能障礙評分7 d無統計學意義(P>0.05)，14 d顯著降低(P<0.01)，腸鳴音評分7 d降低(P<0.05)，14 d顯著降低(P<0.01)，腹腔內壓7天、14天均顯著降低(P<0.01)。與本組7 d比較，觀察組胃腸功能障礙評分、腸鳴音評分降低(P<0.05)，腹腔內壓顯著降低(P<0.01)；對照組胃腸功能障礙評分、腹腔內壓顯著降低(P<0.01)，腸鳴音評分降低(P<0.05)。組間比較結果顯示，1 d胃腸功能障礙評分、腸鳴音評分、腹腔內壓均無統計學意義(P>0.05)；7 d胃腸功能障礙評分顯著降低(P<0.01)，腸鳴音評分、腹腔內壓降低(P<0.05)；14 d胃腸功能障礙評分降低(P<0.05)，腸鳴音評分、腹腔內壓顯著降低(P<0.01)。見表3。

表3 兩組患者胃腸功能障礙評分、腸鳴音評分、腹腔內壓比較

2.3 兩組患者治療前后炎癥反應指標比較

觀察組與對照組治療后與治療前比較，PCT、hs-CRP、IL-6、WBC、NEUT、NEUT%均顯著降低(P<0.01)。組間比較結果顯示，治療前兩組患者PCT、hs-CRP、IL-6、WBC、NEUT、NEUT%均無統計學意義(P>0.05)，治療后觀察組與對照組比較，PCT、hs-CRP、IL-6、WBC、NEUT、NEUT%均顯著降低(P<0.01)。見表4、表5。

表4 兩組患者PCT、hs-CRP、IL-6比較

表5 兩組患者WBC、NEUT、NEUT%比較

2.4 兩組患者治療前后胃腸激素比較

觀察組與對照組治療后與治療前比較，GAS、MTL均顯著升高(P<0.01)。組間比較結果顯示，治療前兩組患者GAS、MTL均無統計學意義(P>0.05)，治療后觀察組與對照組比較，GAS顯著升高(P<0.01)，MTL升高(P<0.05)。見表6。

表6 兩組患者GAS、MTL比較

2.5 兩組患者治療前后腸黏膜屏障功能比較

兩觀察組治療后與治療前比較，D-LAC、DAO、ET均顯著降低(P<0.01)，對照組治療后與治療前比較，D-LAC、DAO降低(P<0.05)，ET顯著降低(P<0.01)。組間比較結果顯示，治療前兩組患者D-LAC、DAO、ET差異均無統計學意義(P>0.05)，治療后觀察組與對照組比較，D-LAC、ET均顯著降低(P<0.01)，DAO降低(P<0.05)。見表7。

表7 兩組患者D-LAC、DAO、ET比較

3 討論

Sepsis 3.0[11]指出膿毒癥是感染引起的宿主反應失調所致的致命性器官功能障礙，發病機制歸因于炎癥反應、腸道屏障功能障礙、免疫功能紊亂、凝血功能異常及基因多態性五大類，責其發病之根本在于器官功能障礙或損壞。胃腸道是膿毒癥最易損傷、最早受累、最晚恢復的靶器官，膿毒癥后炎癥因子浸潤胃腸道黏膜，致黏膜水腫、缺血壞死，機體胃腸功能障礙，進而腸道菌群移位進入腸系膜淋巴結及門靜脈系統，“正反饋”形式進一步加重膿毒癥多器官功能障礙[12]。當前，膿毒癥胃腸功能障礙患者主要采取早期液體復蘇、抗感染、營養支持、腸內營養、抑酸等對癥治療，但干預措施局限，療效欠佳，患者預后不佳，因此尋求新的治療措施是亟待解決的重要問題。

膿毒癥器官功能障礙是感染后機體存在的整體的病態狀態，這與中醫學強調的整體觀不謀而合[13]。膿毒癥胃腸功能障礙是正氣虧虛，體外邪毒趁虛而入，毒邪蓄積，血氣不通，氣機逆亂，瘀血內生，脾氣不升，胃氣上逆，腑氣不通，毒熱痰瘀焦灼，停滯胃腸，則出現發熱、腹脹、惡心、便秘等癥狀，發為“痞滿”“腹脹”，如《注解傷寒論》曰：“……脾助胃氣消磨水谷，脾氣不轉，則胃中水谷不得消磨。”膿毒癥胃腸功能障礙以正氣虧虛為本，腑實不通為標，病位在脾胃，腸腑，治療上當以益氣健脾、通下破痞之法治之。基于此，本病常予以補中益氣湯合大承氣湯治之，方中黃芪、當歸益氣和營，佐以升麻、柴胡暢達陽氣，引清氣入脾胃以升；黨參、白術實衛氣以填中焦；陳皮行衛氣則貫其身，以補中益氣湯為本聯合大承氣湯之苦寒藥釜底抽薪，大黃、芒硝以峻瀉實結，枳實、厚樸暢通胃腸氣機；炙甘草調和諸藥，兩方齊用，共奏益氣健脾、通下破痞之功。付嘉明等[14]發現補中益氣湯能降低膿毒癥胃腸功能障礙患者炎癥，促進胃動素、胃泌素分泌，改善患者胃腸功能及其預后。陳珍珍等[15]在烏司他丁基礎上加用大承氣湯能有效恢復膿毒癥胃腸功能障礙患者胃腸功能，改善病情，提高臨床療效。

APACHE II評分能有效評價危重疾病的病情及預后，SOFA評分能有效評價膿毒癥患者器官功能與膿毒癥的關系，綜合二者能評估膿毒癥胃腸功能障礙患者的病情嚴重情況及預后。本研究發現，觀察組與對照組治療1天、7天、14天 后SOFA、APACHE II評分均降低，觀察組治療7天、14天后SOFA、APACHE II評分較對照組降低，提示補中益氣合大承氣湯在常規西醫治療基礎上更能改善膿毒癥患者的預后，緩解病情。

胃腸功能障礙評分、腸鳴音評分與腹腔內壓是臨床上常用的胃腸功能評價指標，綜合三者能有效評估膿毒癥胃腸功能障礙患者胃腸功能恢復情況。本研究發現，觀察組與對照組治療1天、7天、14天 后胃腸功能障礙評分、腸鳴音評分、腹腔內壓均降低，觀察組治療7天、14天胃腸功能障礙評分、腸鳴音評分、腹腔內壓較對照組降低，提示補中益氣合大承氣湯在常規西醫治療基礎上更能有效改善膿毒癥胃腸功能患者的胃腸功能。

炎癥反應是膿毒癥發生發展的基礎，也是早期治療的重要靶點，炎癥反應相關指標PCT、hs-CRP、IL-6、WBC、NEUT、NEUT%對膿毒癥病情進程具有靈敏的評估作用[16]。本研究發現，觀察組與對照組治療14天后PCT、hs-CRP、IL-6、WBC、NEUT、NEUT%均降低，觀察組治療14天后PCT、hs-CRP、IL-6、WBC、NEUT、NEUT%較對照組降低，提示補中益氣合大承氣湯在常規西醫治療基礎上能更好地降低膿毒癥胃腸功能患者炎癥反應，發揮抗炎作用。

GAS是胃竇、胃底及十二指腸等處G細胞分泌的一種胃腸道重要激素，能促進胃腸道分泌功能，促進胃黏膜細胞增殖；MTL是小腸Mo細胞分泌的能促進胃腸道運輸水、電解質的消化道激素之一，二者能有效評估膿毒癥胃腸功能障礙患者的胃腸激素恢復狀況[17]。D-LAC是一種不易被機體吸收的胃腸道細菌固有產物，腸道屏障損害后，黏膜通透性變大，D-LAC可進入循環系統，致血清中D-LAC水平升高；DAO是腸黏膜絨毛細胞分泌的能調控組胺代謝的內酶，腸道損傷后DAO大量入血；ET是G—菌細胞壁中特異性脂多糖，腸道損傷后細菌移位，ET進入血液中，能有效反映早期腸道屏障功能損傷，三者綜合分析能有效評估膿毒癥胃腸功能障礙患者的腸道屏障功能[18]。本研究發現，兩組治療14天后GAS、MTL均升高，D-LAC、DAO、ET均降低，觀察組治療14天后GAS、MTL較對照組升高，D-LAC、DAO、ET較對照組降低，提示補中益氣合大承氣湯在常規西醫治療基礎上能更好地改善膿毒癥胃腸功能患者胃腸激素分泌，修復腸道屏障功能。

綜上所述，在中醫基礎理論指導下，補中益氣合大承氣湯結合常規西醫治療能更好地促進胃腸激素分泌，修復腸道屏障功能，降低炎癥反應，改善胃腸道功能，進而有效改善膿毒癥胃腸功能障礙患者的預后，為中西醫結合治療膿毒癥胃腸功能障礙提供臨床依據。