基于國(guó)家專利分析慢性心力衰竭的中醫(yī)用藥規(guī)律

扶姣梅，賀澤龍

(1.湖南中醫(yī)藥大學(xué) 第一中醫(yī)臨床學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙 410208；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 心內(nèi)科，湖南 長(zhǎng)沙 410007)

慢性心力衰竭(Chronic heart failure，CHF)是由器質(zhì)性心臟病進(jìn)一步發(fā)展出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)負(fù)荷過(guò)重，神經(jīng)體液改變，進(jìn)而導(dǎo)致心肌重塑、功能異常，是大多數(shù)心血管疾病的最后階段，也是死亡的主要原因[1]。近年來(lái)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)約有450萬(wàn)慢性心力衰竭患者，且每年以50萬(wàn)的數(shù)量增長(zhǎng)，已成為老年患者心血管疾病的主要死因[2]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、β-腎上腺素能阻滯劑和利尿劑等是治療慢性心力衰竭的常規(guī)藥物。然而長(zhǎng)期使用這些化學(xué)藥物可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)用，包括電解質(zhì)消耗、液體消耗、低血壓等[3]。因此，中醫(yī)藥被認(rèn)為是治療CHF的另一種治療策略[4]。本研究通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘分析國(guó)家專利數(shù)據(jù)庫(kù)中治療慢性心力衰竭的中醫(yī)用藥規(guī)律，為臨床研究治療慢性心力衰竭提供思路。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源與檢索方法

數(shù)據(jù)來(lái)源于國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)。制定檢索方法：發(fā)明名稱=(慢性心力衰竭or慢性心力衰竭or慢性心功能不全or慢性充血性心力衰竭)AND摘要=(中藥or中醫(yī)or中成藥or方劑)。檢索所得專利申請(qǐng)時(shí)間為2000年1月1日-2021年3月1日。共檢索專利84條。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①專利適應(yīng)癥為慢性心力衰竭；②專利為內(nèi)服藥；③專利成分為中藥或者中藥提取物。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①專利為外用藥；②專利中添加有西藥成分。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范及錄入

將所得藥物名稱按2015版《中華人民共和國(guó)藥典》[5]進(jìn)行規(guī)范。按照《慢性心力衰竭中醫(yī)專家診療共識(shí)》[6]規(guī)范診療證型。為確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的80條專利由2人分別進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入與審核。

1.5 數(shù)據(jù)分析

本研究應(yīng)用的數(shù)據(jù)分析軟件是中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.5)，由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院研制。步驟：①在統(tǒng)計(jì)報(bào)表分析板塊，統(tǒng)計(jì)所得專利的主治證型分布；②根據(jù)所得專利的條目，設(shè)置合理的支持度與置信度，應(yīng)用頻數(shù)分析，分析高頻藥物；③設(shè)置合理的支持度與置信度，應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則，得出分析專利的核心藥物、配伍規(guī)律，并展示相關(guān)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖；④設(shè)置合理的相關(guān)度與懲罰度，應(yīng)用熵聚類分析，得出分析專利的新處方的核心組合及新處方，并展示相關(guān)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖。

2 結(jié)果

2.1 主治證型

所得80例中藥復(fù)方專利中，共包括3種證型，分別是：氣虛血瘀證、氣陰兩虛血瘀證、陽(yáng)氣虧虛血瘀證，見(jiàn)表1。

表1 主治證型分布

2.2 高頻單味藥物

80例專利中含有251味中藥，其中排名前10位的中藥見(jiàn)表2。

表2 高頻藥分布(頻次≥17)

2.3 高頻藥對(duì)

設(shè)置支持度個(gè)數(shù)為15，置信度0.8，分析80例中藥復(fù)方專利的藥對(duì)頻次，其中排名前12位的藥對(duì)見(jiàn)表3。

表3 高頻藥對(duì)分布

2.4 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的配伍規(guī)律及復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖展示

設(shè)置支持度個(gè)數(shù)為14，置信度為0.6，分析80例中藥復(fù)方專利的配伍規(guī)律，按置信度從高到低，排列在前6的關(guān)聯(lián)藥物見(jiàn)表4。基于配伍的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，挖掘出的核心藥物為黃芪、桂枝、丹參、人參等，見(jiàn)圖1。

表4 藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則

圖1 配伍規(guī)則復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖

2.5 基于熵聚類的核心組合、新處方及復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖展示

設(shè)置相關(guān)度為8，懲罰度為4，應(yīng)用熵層次聚類提取組合，基于上述的高頻藥對(duì)、關(guān)聯(lián)規(guī)則，得到新處方的核心組合14組，見(jiàn)表5，復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖展示見(jiàn)圖2。得到新處方7首，見(jiàn)表6，復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖展示見(jiàn)圖3。

表5 核心藥物組合

表6 新處方

圖2 核心藥物組合復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖

圖3 新處方復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖

3 討論

慢性心力衰竭是一種常見(jiàn)的臨床綜合征，其發(fā)生率和死亡率一直居高不下，如何延緩慢性心力衰竭的進(jìn)程，已經(jīng)成為臨床醫(yī)學(xué)的重要目標(biāo)[7]。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中沒(méi)有慢性心力衰竭這一病名，通過(guò)臨床癥狀，可歸類為中醫(yī)學(xué)中的心悸、水腫、咳喘、痰飲等病的范疇。《素問(wèn)調(diào)經(jīng)論》曰：“夫不得臥，臥則喘者，水氣之客也”；《素問(wèn)：水熱邪論》曰：“水病，下為跗腫大腹，上為喘呼，不得臥者，標(biāo)本俱病”。

心衰的主治分型暫未統(tǒng)一，本研究采用《慢性心力衰竭中醫(yī)專家診療共識(shí)》[6]中的證型。專家共識(shí)共將慢性心力衰竭分為氣虛血瘀證、氣陰兩虛血瘀證、陽(yáng)氣虧虛血瘀證三種，均可以兼見(jiàn)痰飲證。通過(guò)對(duì)80項(xiàng)治療慢性心力衰竭中藥復(fù)方專利的分析，其證型占比分別為：氣虛血瘀證(50.00%)、氣陰兩虛血瘀證(31.25%)、陽(yáng)氣虧虛血瘀(18.75%)。心衰的病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，本虛為氣虛、陰虛、陽(yáng)虛，以氣虛為主；標(biāo)實(shí)為血瘀、痰濁、水飲，以血瘀為主[8]。

本研究通過(guò)頻次分析，得出治療慢性心力衰竭的高頻藥物有黃芪、丹參、茯苓等。黃芪味甘，性微溫，歸肺、脾經(jīng)，具有益氣養(yǎng)心、利水消腫的功效。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)黃芪能通過(guò)降低患者內(nèi)皮素水平增加心排血量，從而改善患者心肌功能[9]。丹參味苦，微寒，歸肝、心經(jīng)，具有活血化瘀、祛瘀止痛的功效，《滇南本草》云：“補(bǔ)心，生血，養(yǎng)心……生新血，去瘀血……”，故而有“一味丹參飲共同四物湯”之說(shuō)。有研究表明丹參酮IA磺酸鈉治療可改善CHF患者的心肌酶譜和血流動(dòng)力學(xué)，抑制心室重構(gòu)和能量代謝進(jìn)程，從而改善其心功能[10]。茯苓味甘、淡，性平，歸心、肺、脾、腎經(jīng)，具有利水滲濕、健脾寧心的功效。《本經(jīng)》云：“主胸脅逆氣，憂恚，驚邪，恐悸…利小便。”現(xiàn)代藥理研究認(rèn)為茯苓具有保護(hù)肝功能、增強(qiáng)免疫力、利水消腫等作用[11]。

通過(guò)組方規(guī)律分析可知，治療慢性心力衰竭的高頻藥對(duì)有丹參-黃芪、茯苓-葶藶子等。丹參、黃芪共奏益氣活血化瘀之效，解決心衰的基本病機(jī)；茯苓、葶藶子都有利水消腫之效。根據(jù)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的配伍規(guī)律，排在前面的有：桂枝-黃芪、葶藶子-茯苓等，根據(jù)配伍規(guī)律，黃芪與桂枝益氣養(yǎng)心、溫通心陽(yáng)，加以葶藶子、茯苓利水消腫，可共奏疏通水道之功。

本研究結(jié)果表明，通過(guò)熵聚類分析得到的新處方的核心組合有：黨參-鹿角膠-人參，水蛭-枳實(shí)-遠(yuǎn)志，三七-肉桂-冰片等；新處方有：黨參-鹿角膠-人參-淫羊藿-茯苓，水蛭-枳實(shí)-遠(yuǎn)志-海藻，三七-肉桂-冰片-地龍等。由新處方的核心藥物組合可知，黨參、人參等益氣補(bǔ)虛之品為治療慢性心力衰竭的基礎(chǔ)藥物，配合水蛭、三七等活血化瘀之品，加上鹿角膠、肉桂等補(bǔ)益心陽(yáng)，則氣血得以運(yùn)行。通過(guò)分析新處方可知，可通過(guò)辨證論治將新處方應(yīng)用于臨床，如氣虛血瘀證可用桂枝-紅花-白術(shù)-赤芍-當(dāng)歸-靈芝；氣陰兩虛血瘀證可用益母草-枸杞子-香附-黃精；陽(yáng)氣虧虛血瘀證可用黨參-鹿角膠-人參-淫羊藿-茯苓。

綜上所述，本研究對(duì)80項(xiàng)國(guó)家專利數(shù)據(jù)治療慢性心力衰竭中藥復(fù)方專利進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，得出其配伍規(guī)律和新處方，可為臨床治療慢性心力衰竭提供參考。但本研究也存在著許多局限性，如①方劑中未錄入具體的藥物用量，對(duì)臨床缺乏指導(dǎo)性；②慢性心力衰竭的辨證分型尚未統(tǒng)一，可能導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)誤差；③本研究的有效性，有待臨床進(jìn)一步證實(shí)。