經鼻雙水平氣道正壓通氣、咖啡因、肺表面活性物質三聯療法治療新生兒呼吸窘迫綜合征合并呼吸暫停的療效

張志軍，楊一民，黃永蓮，蘇夢可，楊 靜，李 溦，洪菲萍

(1.漳州市云霄縣中醫院兒科，福建 漳州 363300；2.北京中醫藥大學廈門醫院兒科，福建 廈門 361009；3.廈門市弘愛醫院新生兒科，福建 廈門 350100)

新生兒呼吸窘迫綜合征( NRDS)是新生兒出生時常見的危急重癥疾病，多見于早產兒，并常同時合并呼吸暫停(AOP)，未經及時有效救治，死亡率極高。為探索NRDS合并AOP更好的治療方法，我院NICU采用經鼻雙水平氣道正壓通氣(BiPAP)、枸櫞酸咖啡因、肺表面活性物質(PS)三聯療法聯合治療NRDS，并與傳統應用經鼻持續氣道正壓通氣(nCPAP)[1]聯合氨茶堿和PS治療方法進行比較，發現前者更有優勢。

1 資料與方法

1.1研究對象：所有病例均來自2016年1月～2019年6月我院新生兒重癥監護病房(NICU)收治的患兒。入選標準：①符合《實用新生兒學》關于NRDS和AOP診斷標準者[1]；②胎齡<34周。本次研究經過本院醫學倫理委員會同意。排除標準：①合并胎糞吸入綜合征；②膿毒癥、宮內感染性肺炎；③先天性呼吸道畸形；④先天性心臟病等疾病；⑤膈疝、消化道畸形等患兒；⑥病初病情危重不宜應用經鼻無創呼吸支持治療而需要有創呼吸機機械通氣治療者。將62例患兒隨機分為觀察組與對照組各31例。詳見表1。兩組患兒性別、平均胎齡、入院平均年齡、 平均體重等差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

表1 兩組入選患兒資料比較

1.2治療方法：觀察組在診斷為NRDS后立即給予PS(豬肺磷脂注射液，固爾蘇，意大利凱西制藥公司)，PS給藥方法如下：經氣管插管后立即給予PS，首次劑量200 mg/kg，后續視病情需要再給予1～2次，劑量100 mg/kg，使用前預熱至37℃，充分清理呼吸道后將PS分3次于10 min內用注射器經氣管插管緩慢注入，隨后用復蘇氣囊加壓給氧 1～2 min，拔管后立即使用BiPAP (型號Infant Flow System SiPAP)呼吸支持治療。對照組在診斷為NRDS后立即氣管插管應用PS(給藥劑量和方法同觀察組)，拔管后使用nCPAP治療(德國Stephan)。當患兒出現呼吸暫停時，觀察組給予枸櫞酸咖啡因，首劑給予負荷量20 mg/kg，30 min內靜脈滴注，維持量為5 mg/(kg·次)，出現頻繁呼吸暫停時給予10 mg/kg， 1次/24 h，靜脈滴注或口服；對照組給予氨茶堿負荷量5 mg/kg，30 min內靜脈滴注，維持量為2 mg/(kg·次)，1次/12 h靜脈給藥一次?；純汉粑鼤和ＯШ?周或矯正胎齡>34周停用咖啡因或氨茶堿。兩組患兒當出現療效不佳或病情加重并達到有創機械通氣指征[1]時，給予氣管插管，行有創機械通氣治療；其他基礎支持治療方法兩組相同，包括保溫、氣道管理、維持血糖、補液、糾酸、電解質等內環境穩定。

1.3觀察指標：①血氣指標：治療前及治療后2 h、24 h主要血氣指標，包括血漿酸堿度(pH值)、動脈血氧分壓(PaO2)、動脈二氧化碳分壓(PaCO2)；氣體交換指標：反映氧交換能力的指標，PaO2與FiO2比值(PaO2/FiO2)；②臨床指標：平均呼吸困難緩解時間、平均發生呼吸暫停次數、平均無創呼吸機支持時間、平均用氧時間、病情無好轉或惡化(指經治療后病情無改善病情或加重)、需要有創機械通氣的例數；③并發癥發生情況：觀察肺氣腫、氣胸、腹脹、慢性肺病、頭部變形、鼻部損傷、腦出血發生例數。

2 結果

2.1兩組血氣及氣體交換指標比較：兩組治療前后動脈血pH值、PaO2、PaCO2指標改善情況比較，差異有統計學意義(P<0.05)。觀察組治療后2 h、24 h的pH值、PaO2、PaCO2、PaO2/FiO2改善率均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.2兩組臨床指標比較：觀察組在平均呼吸困難緩解時間、平均呼吸暫停次數、 平均無創呼吸機支持時間、平均用氧時間、病情無好轉或惡化而需要有創機械通氣患兒例數均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05 )。見表3。

表1 兩組治療前后血氣指標及氣體交換指標比較

表3 兩組臨床指標比較

2.3兩組并發癥發生情況:兩組肺氣腫、氣胸、腹脹、慢性肺病、頭部變形、鼻部損傷、腦出血等并發癥發生情況比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組并發癥比較[n(%)，n=31]

3 討論

早產兒由于胎齡小、肺臟合成PS不足，導致肺泡表面張力增高，容易引起NRDS；另早產兒呼吸中樞及其呼吸器官發育不成熟，容易發生AOP。發生NRDS時呼吸做功增加，加重AOP病情，而頻繁AOP使PS合成更加不足、消耗增多，也可加重NRDS的病情，二者形成惡性循環，若未得到及時、有效治療，可使患兒病情惡化甚至死亡。

PS是由肺泡Ⅱ型細胞分泌的一種脂蛋白，覆蓋在肺泡表面，可有效降低肺泡表面張力，對新生兒肺部發育成熟具有至關重要的作用[2]。另有研究認為，PS對毛細支氣管末端的表面張力改善方面也有積極的臨床作用[3]。PS于胎齡18～20周開始合成，至胎齡35～36周迅速增加，胎齡越小，PS的量越小，越容易發生NRDS[4],故PS的替代療法是NRDS最重要的治療措施之一。

無創呼吸支持是存在呼吸問題早產兒的最佳呼吸支持手段[5]。nCPAP 是指經鼻在患兒整個呼吸周期內人工給予氣道內正壓，使氣道處于一定的擴張狀態，增加功能殘氣量，改善肺順應性，減少PS 消耗，防止肺泡萎縮，是治療NRDS的經典措施之一[6]。BiPAP是在患兒每次呼吸周期的吸氣相、呼氣相分別給予兩種不同的氣道正壓，即在吸氣相為患兒提供相對高水平的吸氣壓，通過產生間歇升高的咽喉部壓力，膨脹激發呼吸運動，并產生比nCPAP 更高的平均氣道壓以克服氣道阻力，使氣體更有效地到達下呼吸道及肺部，增加肺泡充盈及改善肺內充盈不均現象，以利于肺泡中氧氣彌散入血；在呼氣相為患兒提供較低水平呼氣末正壓，幫助患兒CO2呼出；同時BiPAP模式還可以減少呼吸肌做功、減輕呼吸肌疲勞，避免呼吸衰竭，降低對有創機械通氣的需求。

氨茶堿和枸櫞酸咖啡均屬于非選擇性腺苷受體拮抗劑，都可發揮作用機制，達到改善氧和呼吸的作用。有研究顯示，枸櫞酸咖啡因與氨茶堿均能有效防治早產兒呼吸暫停[7]，但氨茶堿治療安全范圍較窄，當血藥濃度過大時可出現毒性反應[8]。枸櫞酸咖啡因通過直接刺激呼吸中樞、增強呼吸中樞對二氧化碳的敏感性、興奮周圍化學感受器，以減少AOP的發生，并增強呼吸肌的收縮力，達到提高肺部有效通氣量；與同屬甲基黃嘌呤類藥物的氨茶堿比較，枸櫞酸咖啡因脂溶性高，容易通過血腦屏障，可明顯降低顱內出血的發生率[9]，快速起效，半衰期長，用藥次數少，血藥濃度波動小，發揮治療作用的濃度與中毒濃度相差大，臨床應用安全性高。

本臨床研究結果說明觀察組的三聯治療方法在改善氧合及促進CO2排出方面優于對照組；在臨床指標方面，觀察組在平均呼吸困難緩解時間、平均發生呼吸暫停次數、平均無創呼吸機支持時間、平均用氧時間、需要有創機械通氣患兒例數等方面均低于對照組，說明觀察組整體療效優于對照組；而兩組肺氣腫、氣胸、腹脹、慢性肺病、頭部變形、鼻部損傷、腦出血等并發癥發生率差異無統計學意義(P>0.05)，說明 BiPAP模式的呼吸支持并未增加氣壓傷、局部損傷等并發癥的發生率。

總之，經鼻BiPAP、咖啡因、PS三聯療法治療NRDS合并AOP的療效優于nCPAP聯合氨茶堿和PS療法，安全、有效，值得臨床推廣應用。