地西他濱聯合低劑量阿糖胞苷治療老年復發/難治性急性髓系白血病的療效及安全性

歐陽鵬，張志萍，易 思，崔文婷，馮 波

(九江市第一人民醫院總院血液內科，江西 九江 332000)

急性髓系白血病是一種造血系統的髓系原始細胞克隆性惡性增殖性血液疾病，該疾病的發生主要與病毒、化學、放射、遺傳等因素密切相關，患者表現為發熱、出血、貧血等[1-2]。近年來，隨著我國社會老齡化加劇，老年急性髓系白血病的發病率呈逐漸上升趨勢，此類患者的預后一般，治愈率僅為5%～15%[3]。由于老年患者機體功能較差，且多伴隨其他基礎疾病，在接受化療后，約有14%～23%的患者出現復發情況。針對老年復發/難治性急性髓系白血病，以往臨床常用的CAG治療方案效果欠佳，且老年患者對化療的耐受程度低，化療劑量較大，極易出現不良反應。地西他濱是一種DNA甲基化轉移酶抑制劑，其能誘導腫瘤細胞的分化、凋亡，近年來被醫學者應用于老年復發/難治性急性髓系白血病的治療中，且治療效果也獲得了臨床的普遍認可[4-5]。基于此，本研究選取2018年1月～2020年12月本院60例老年復發/難治性急性髓系白血病患者作為此次研究對象，旨在探究地西他濱聯合低劑量阿糖胞苷治療老年復發/難治性急性髓系白血病患者的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取本院2018年1月～2020年12月接收的60例老年復發/難治性急性髓系白血病患者作為此次研究對象，并采用隨機數字表法將其分為常規組和研究組，各30例。常規組中男16例，女14例；年齡60～82歲，平均(71.33±5.12)歲；疾病分型：M1型10例，M2型8例，M4型7例，M5型5例。研究組中男17例，女13例；年齡61～82歲，平均(71.35±5.15)歲；疾病分型：M1型11例，M2型9例，M4型6例，M5型4例。兩組性別、年齡以及疾病分型比較，差異無統計學意義(P>0.05)，可比性高。納入標準：①所有患者均經免疫學、分子生物學、骨髓細胞形態學和遺傳學等檢查確診；②年齡≥60歲；③治療后復發或接受2個CAG治療療程后未得到緩解者；④患者及其家屬對此次研究均知情，且已簽署知情同意書。排除標準：①合并心肺功能不全、感染性疾病者；②對研究所用藥物存在過敏史者；③存在嚴重精神疾病或認知障礙者；④中途退出此次研究者。本次研究經過本院醫學倫理委員會同意審批，并正常開展。

1.2治療方法：兩組患者均接受常規止吐、保肝、預防感染等，當Hb<60 g/L時予以患者輸注去白紅細胞懸液；當PLT<20×109/L或存在出血傾向時，予以輸注單采血小板，皮膚注射促血小板生成素；當出現感染征象時按照化療指南合理使用抗生素。

常規組采用低劑量阿糖胞苷(Pharmacia Italia S.p.A，批準文號H20090802，規格0.1 g)CAG方案，皮下注射10 mg/m2阿糖胞苷，2次/d，連續用藥14 d；靜脈推注10 mg/m2阿克拉霉素(揚州奧賽康藥業有限公司，國藥準字H20060196，規格20 mg)，第3～6天用藥；靜注重組人粒細胞巨噬細胞集落刺激因子2(華北制藥金坦生物技術股份有限公司，國藥準字S19980019，規格300 μg)200 μg/(m2·d)，1次/d，連續用藥14 d。

研究組采用地西他濱(正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20143382，規格10 mg)聯合低劑量阿糖胞苷的CAG治療方案。低劑量阿糖胞苷的CAG治療方案與常規組一致，靜脈滴注15 mg/m2地西他濱，在化療第一天使用。

1.3觀察指標：觀察、比較兩組的治療總有效率、治療前后血液學指標、治療前后免疫細胞指標以及不良反應發生率。①在治療后評估，療效判定標準：完全緩解：Hb≥110 g/L，骨髓中原始細胞≤5%，所有細胞系成熟異常，中粒細胞絕對值≥1.0×109/L，PLT≥100×109/L，原始細胞數為0；部分緩解：骨髓中原始細胞較治療前降低≥50%，其他內容與完全緩解一致；疾病進展：血細胞減少，骨髓中原始細胞比例增高。總有效率=(完全緩解例數+部分緩解例數)/總例數×100%。②血液學指標：在治療前、治療后，采集患者毛細血管4 ml血液，由專業檢驗人員開展血常規檢驗，測定患者的白細胞計數(WBC)、PLT、Hb，并詳細記錄。③免疫細胞指標：在治療前、治療后，采集患者靜脈血3 ml，由專業檢驗人員采用細胞免疫法測定患者的細胞T、NK細胞、輔助誘導T細胞，并進行詳細記錄。④不良反應：在治療期間，觀察患者的心力衰竭、肝損傷、粒細胞減少、血小板減少、惡心嘔吐、肺部感染等不良反應發生情況。

2 結果

2.1兩組治療總有效率比較：如表1所示，治療后，研究組的治療總有效率高于常規組，差異有統計學意義(P<0.05)。

表1 兩組治療總有效率比較[n(%),n=30]

2.2兩組血液學指標比較：如表2所示，治療前，兩組WBC、PLT、Hb相當，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，研究組的WBC低于常規組，其PLT、Hb高于常規組，差異有統計學意義(P<0.05)。

表2 兩組血液學指標比較

2.3兩組免疫細胞指標比較：如表3所示，治療前，兩組的細胞T、NK細胞、輔助誘導T細胞相當，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，研究組的細胞T、NK細胞、輔助誘導T細胞高于常規組，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.4兩組不良反應發生率比較：如表4所示，常規組和研究組的不良反應發生率相當，差異無統計學意義(P>0.05)。

表3 兩組的免疫細胞指標比較[n(%)，n=30]

表4 兩組不良反應發生率比較[n(%)，n=30]

3 討論

據流行病學調查顯示，急性髓系白血病是臨床較為常見的疾病，其在人群中發病率為每10萬人2.7例，男性發病率略高于女性[6]。目前，臨床治療急性髓系白血病主要以化療、放療、干細胞移植等為主。雖然近年來隨著臨床醫療技術的進一步發展，急性髓系白血病患者的預后得到了進一步改善，而對于老年復發/難治性急性髓系白血病患者而言，目前臨床尚無明確的治療指南。老年復發/難治性急性髓系白血病主要是指經過化療后再次復發或化療2個療程未得到緩解。針對此類型患者，再次予以誘導治療，會導致患者骨髓抑制期長，并發癥多，且預后差[7-8]。因此，探索一種提升老年復發/難治性急性髓系白血病療效的治療方案對改善此類患者預后具有重要意義。

本次研究地西他濱屬于脫氧核甘類似物，其主要通過抑制患者體內的DNA甲基化轉移酶來促使抑癌基因激活，使機體抑癌作用提高，恢復沉默基因表達，促進急性髓系白血病細胞凋亡[10]。同時，該藥物能加快腫瘤細胞進入S期，并在S期殺傷腫瘤細胞。使用該藥物后，患者腫瘤細胞內的三磷酸阿糖胞苷水平會明顯升高，使三磷酸阿糖胞苷的細胞毒性增強，提高殺滅腫瘤細胞作用[11-12]。阿糖胞苷是一種嘧啶藥物，在細胞內能產生脫氧胞苷酶催化磷酸化，并逐漸轉化為具有活性的阿糖胞苷酸，對DNA多聚酶具有顯著抑制作用。將地西他濱與阿糖胞苷聯合應用，則能在協同作用下促進急性髓系白血病細胞凋亡，提高臨床療效。老年復發/難治性急性髓系白血病作為一種造血系統的惡性克隆性疾病，其會嚴重影響患者機體的正常造血功能，具體表現為PLT、Hb減少、WBC升高等。在臨床治療中，監測患者這些血液學指標的變化情況能有效了解患者的病情改善情況。本研究結果提示地西低劑量能進一步血液學指標。地西他濱主要是在磷酸化后直接摻入DNA，進而誘導腫瘤細胞的低甲基化，促進控制細胞分化和增殖基因恢復正常功能，進而改善患者機體造血系統功能，使血液學指標得到有效的改善。

急性髓系白血病的發生與細胞遺傳學遺傳產生的信號轉導通路改變有著密切關系，而患者普遍存在促凋亡基因。同時，該疾病的發生會嚴重影響患者的機體免疫細胞功能，使其機體免疫力、抵抗力降低。予以老年復發/難治性急性髓系白血病地西他濱聯合低劑量阿糖胞苷治療后，本研究發現，研究組的細胞T、NK細胞、輔助誘導T細胞高于常規組，提示地西他濱聯合低劑量阿糖胞苷治療能有效改善患者的免疫細胞功能。地西他濱的抑制DNA甲基化轉移酶作用，能有效促進細胞毒性T細胞的作用發揮；同時，該藥物能有效激活患者體內的TRAIL通路，并誘導細胞凋亡，促使T細胞協同因子產生，進而改善免疫細胞功能，增強機體抗腫瘤能力。此外，聯合用藥的安全性一直都是臨床和患者所關注的重點，尤其是老年患者，若用藥期間出現較多不良反應，則會嚴重影響其生活質量和治療效果。本研究結果提示，在老年復發/難治性急性髓系白血病患者采用，地西他濱聯合低劑量阿糖胞苷治療，不會增加明顯的不良反應，安全性較高。主要是因為，地西他濱聯合低劑量阿糖胞苷治療的血漿藥物濃度隨著時間的進展逐漸降低，且清除率高，患者體內蓄積的地西他濱少。雖然本次研究結論認為，地西他濱聯合低劑量阿糖胞苷治療老年復發/難治性急性髓系白血病能進一步提高療效，且安全性高，但由于研究周期短、研究樣本量少等因素影響，導致研究尚存在一定不足。因此，后續還需延長研究周期、加大研究樣本量來開展進一步的研究，以獲得更為科學、可靠的研究數據。

綜上所述，地西他濱聯合低劑量阿糖胞苷治療老年復發/難治性急性髓系白血病，能進一步提高臨床療效，改善患者的血液學指標和免疫細胞指標，且無明顯不良反應增加，安全性較高，應用效果顯著。