MIF、BDNF、Cor血清表達與HPV感染患者抑郁癥病情程度相關性及療效評估效能分析

趙媛媛，劉波，華婷婷，崔平，劉聰

（1.新鄉醫學院第二附屬醫院睡眠醫學科；2.精神二科；3.精神七科；4.精神五科，河南 新鄉 453002）

人乳頭狀瘤病毒（Human papilloma virus，HPV）為引發宮頸癌的重要因素，患者多存在嚴重心理反應，包括自責懊惱、羞恥、消極悲觀、抑郁、焦慮等，且會影響夫妻和諧關系[1-2]。抑郁發生及進展過程中，多會表現出機體內環境細胞因子改變，且可加劇負性情緒[3-4]。皮質醇（Cortisol，Cor）、巨噬細胞移動抑制因子（Macrophage migration inhibitory factor，MIF）均是與情感情緒具有密切關聯性的因子類型，其動態平衡紊亂可直接導致抑郁發生[5-7]。而腦源性神經營養因子（Brain derived neurotrophic factor，BDNF）為腦組織內重要神經營養物質，可保護機體中樞與外周神經細胞，且可修復受損后神經細胞[8-9]。當前臨床尚未見MIF、BDNF、Cor血清表達與HPV感染患者抑郁癥關聯性的系統性研究，基于此，本研究選取我院HPV感染抑郁癥患者96例，探討上述指標檢測價值。報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年12月至2019年3月我院HPV感染抑郁癥患者96例設為研究組，另選取同期HPV感染不伴抑郁者96例設為對照組。研究組年齡28～50歲，平均（39.11±3.93）歲；抑郁程度：輕度[53分≤抑郁自評量表（SDS）≤62分]34例，中度（63分≤SDS≤72分）39例，重度（SDS≥73分）23例；孕次1～3次，平均（2.02±0.36）次；病程1.1～10.2個月，平均（5.69±2.01）月。對照組年齡26～49歲，平均（38.91±3.66）歲；孕次1～3次，平均（1.98±0.37）次；病程0.9～10.8個月，平均（5.82±1.97）月。兩組年齡、病程等基線資料比較無顯著差異（P＞0.05），且本研究經我院倫理委員會批準通過。

1.2 選取標準

1.2.1 納入標準 （1）符合《精神障礙的生物學治療》中抑郁癥診斷標準[10]；（2）年齡為26～50歲；（3）HPV檢查結果呈陽性；（4）TCT檢查宮頸上皮內瘤變分級≤Ⅰ級；（5）知曉本研究，簽署同意書；（6）具有性生活史。

1.2.2 排除標準 （1）哺乳期及妊娠期女性；（2）合并全身性感染性病變；（3）合并生殖系統良惡性腫瘤；（4）納入研究前采取相關藥物治療，可能會對血清生化指標檢測結果產生影響者；（5）既往有HPV疫苗接種史；（6）合并其他性傳播病變；（7）既往采取子宮頸手術治療；（8）陰道感染；（9）對研究藥物具有過敏史；（10）自愿退出及研究期間失訪者。

1.3 方法

1.3.1 檢測方法 入院后抽取空腹靜脈血4 mL，離心取上清液（3 000 r/min，10 min），置于-80℃環境中儲存待檢；以美國Bio-RAD公司Bio-RAD550型酶標儀經酶聯免疫吸附法測定血清Cor、MIF及BDNF水平，試劑盒均購于武漢博士德生物技術有限公司。

1.3.2 治療方法 結合患者病情確定具體干預方案：針對病情較輕者給予心理干預，或口服鹽酸帕羅西汀（浙江華海藥業股份有限公司，國藥準字H20031106）20 mg/次、1次/d，若病情較重則加用氟哌噻噸美利曲辛片（重慶圣華曦藥業股份有限公司，國藥準字H20153122）10.5 mg/次、2次/d；共治療4周。

1.4 觀察指標 （1）統計兩組MIF、BDNF、Cor血清表達水平。（2）統計MIF、BDNF、Cor與HPV感染抑郁癥關聯性。（3）統計分析研究組不同病情程度患者MIF、BDNF、Cor血清表達水平。（4）統計分析MIF、BDNF、Cor血清表達與HPV感染抑郁癥病情程度相關性。（5）統計分析研究組治療前后MIF、BDNF、Cor血清表達水平。（6）隨訪6個月，統計研究組疾病復發情況，復發者歸為預后不良組，無復發者歸為預后良好組，比較不同預后患者MIF、BDNF、Cor血清表達水平。（7）統計分析MIF、BDNF、Cor血清表達水平對HPV感染抑郁癥預后預測價值。

1.5 統計學處理 數據處理使用SPSS 22.0軟件包，計量資料以（±s）表示，t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，多重比較采用LSD-t檢驗，計數資料以n（%）表示，χ2檢驗，MIF、BDNF、Cor與HPV感染抑郁癥關聯性采取Logistic回歸分析，MIF、BDNF、Cor血清表達與HPV感染抑郁癥病情程度相關性采取Spearman分析，MIF、BDNF、Cor對HPV感染抑郁癥預后預測價值采用ROC曲線分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組MIF、BDNF、Cor血清表達 研究組MIF、Cor水平高于對照組，BDNF血清水平低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組MIF、BDNF、Cor血清表達（±s，p g/m L）

表1 兩組MIF、BDNF、Cor血清表達（±s，p g/m L）

組別 n研究組對照組t值P值96 96 M I F BDNF 58.89±8.77 44.35±6.39 13.129＜0.001 20.74±5.61 30.64±7.32 10.518＜0.001 C or 123.12±29.64 73.45±17.14 14.214＜0.001

2.2 MIF、BDNF、Cor與HPV感染抑郁癥關聯性以發生抑郁癥作因變量，將MIF、BDNF、Cor作自變量，納入Logistic回歸分析模型，結果顯示，MIF、BDNF、Cor與HPV感染后抑郁癥具有顯著關聯性（P＜0.05），見表2。

表2 MIF、BDNF、Cor與HPV感染抑郁癥關聯性

2.3 研究組不同病情程度患者MIF、BDNF、Cor血清表達 研究組不同病情程度患者MIF、BDNF、Cor血清表達水平間存在顯著差異（P＜0.05），且中度患者MIF、Cor水平高于輕度，BDNF血清水平低于輕度（P＜0.05）；重度患者MIF、Cor水平高于中度，BDNF血清水平低于中度（P＜0.05），見表3。

表3 研究組不同病情程度患者MIF、BDNF、Cor血清表達（±s，p g/m L）

表3 研究組不同病情程度患者MIF、BDNF、Cor血清表達（±s，p g/m L）

組別 n輕度中度重度F值P值34 39 23 M I F BDNF 51.80±5.35 58.69±6.56 69.71±8.34 49.818＜0.001 25.93±5.67 19.38±4.35 15.37±4.04 35.895＜0.001 C or 105.37±26.13 125.39±28.37 145.51±30.03 14.305＜0.001

2.4 MIF、BDNF、Cor血清表達與HPV感染抑郁癥病情程度相關性 MIF、Cor與HPV感染抑郁癥病情程度呈正相關性，BDNF水平與HPV感染抑郁癥病情程度呈負相關性（P＜0.05），見表4。

表4 MIF、BDNF、Cor血清表達與HPV感染抑郁癥病情程度相關性

2.5 研究組治療前后MIF、BDNF、Cor血清表達研究組治療后MIF、Cor血清水平較治療前降低，BDNF水平較治療前增高（P＜0.05），見表5。

表5 研究組治療前后MIF、BDNF、Cor血清表達（±s，p g/m L）

表5 研究組治療前后MIF、BDNF、Cor血清表達（±s，p g/m L）

時間 n治療前治療后t值P值96 96 M I F BDNF 58.89±8.77 49.14±7.28 8.381＜0.001 20.74±5.61 25.53±6.06 5.683＜0.001 C or 123.12±29.64 97.34±22.30 6.810＜0.001

2.6 研究組不同預后患者血清指標 隨訪期間，本組96例患者中17例復發，其余79例無復發，預后良好者MIF、Cor血清水平低于預后不良者，BDNF水平高于預后不良者（P＜0.05），見表6。

表6 研究組不同預后患者血清指標（±s，p g/m L）

表6 研究組不同預后患者血清指標（±s，p g/m L）

組別 n預后良好預后不良t值P值79 17 M I F BDNF 57.71±6.71 64.35±7.63 3.612 0.001 21.95±4.97 15.10±5.35 5.087＜0.001 C or 119.71±25.37 138.97±30.36 2.741 0.007

2.7 MIF、BDNF、Cor血清表達水平對HPV感染抑郁癥預后預測價值 繪制MIF、BDNF、Cor對HPV感染抑郁癥預后預測價值ROC曲線，MIF AUC為0.704，95%CI為0.602～0.793，Z值為3.301，P值為0.002，當截斷值＞57.71 pg/mL時，敏感度為94.12%、特異度為48.10%；Cor AUC為0.783，95%CI為0.687～0.860，Z值為4.571，P＜0.001，當截斷值＞118.76 pg/mL時，敏感度為88.24%、特異度為58.23%；BDNF AUC為0.782，95%CI為0.686～0.860，Z值為4.954，P＜0.001，當截斷值≤18.36 pg/mL時，敏感度為76.47%、特異度為74.68%。見圖1。

圖1 MIF、BDNF、Cor血清表達水平對HPV感染抑郁癥預后預測價值

3 討論

子宮頸癌為女性生殖系統多發惡性腫瘤病變，HPV感染為子宮頸癌與癌前病變發病的重要原因[11]。同時，HPV感染患者較多，疾病治療周期較長，且治療及干預措施一般僅局限于門診醫生開具醫囑及患者回家后自行用藥、復診，導致患者多存在不同程度抑郁情緒，對治療依從性、疾病良好轉歸均造成了極大影響[12-13]。

抑郁癥患者通常伴有一定焦慮表現，可加劇精神癥狀，并對治療造成一定抵抗作用，且抑郁癥的發生及進展與腦脊液、血清內相關因子具有密切關聯性[14-15]。BDNF為神經營養因子成員，其自身與前體能經相關通路刺激海馬杏仁核、相關前額葉神經皮質，造成神經元結構變化。應激反應發生時，可通過激活下丘腦-垂體-腎上腺軸等諸多途徑影響糖皮質激素和對應受體水平，引起神經元結構與功能轉變，促使抑郁癥發病[16]。Hashikawa N等[17]試驗證實，抑郁癥大鼠血清BDNF含量顯著降低，且其血清表達情況和抑郁癥發病關系密切，BDNF的異常表達參與了抑郁癥病理生理機制。Xu H B等[18]研究表明，腦卒中后抑郁癥患者血清BDNF含量較低，其循環濃度與抑郁癥發病密切相關。同時，抑郁癥和應激可能存在某種關聯性，因此和應激相關因子一同參與病變形成。Cor含量可反映應激狀態下相關激素表達情況，其在抑郁癥患者中呈明顯高表達狀態，可通過分泌促腎上腺皮質激素對腎上腺皮質激素予以調節，但若含量過高則能抑制促腎上腺皮質激素，并影響腎上腺皮質激素生成[19]。Abercrombie H C等[20]指出，抑郁癥主要特征之一為下丘腦-垂體-腎上腺軸系統功能異常，引起神經內分泌功能障礙及晝夜分泌節律改變、Cor分泌量增多，且研究結果也顯示，抑郁癥患者血清Cor含量較正常水準高，兩者間具有正相關關系。而MIF屬巨噬細胞所分泌的細胞因子類型，近年來其在抑郁癥中的作用得到普遍關注。下丘腦-垂體-腎上腺軸功能失衡在抑郁癥神經內分泌機制中具有重要作用，若機體發生應激反應，上述細胞被激活，外周血內促腎上腺皮質激素等含量增多，可保護宿主，此時下丘腦-垂體-腎上腺軸的激活可生成大量MIF，并釋放至血液循環，且MIF含量及Cor水平在一定反應內具有關聯性[21-22]。Zhang Y等[23]研究顯示，較高的抑郁癥狀及較高MIF水平可預測晨起時Cor水平異常，該發現可在一定程度上支持MIF和下丘腦-垂體-腎上腺軸失調在抑郁癥中具有重要作用的假設。

本研究初次探究血清MIF、BDNF、Cor在HPV感染后抑郁癥患者中的表達情況，結果顯示其水平顯著高于無抑郁癥的HPV感染患者，且和疾病發生及病情程度具有密切關聯性。BDNF在腦內含量較豐富，而在血清中水平更高，BDNF可雙向穿透血腦屏障，若BDNF含量下調，神經營養作用減弱，可促使抑郁癥發生，且該過程中體內應激反應活性增強，致使Cor含量增高。另有研究表明，BDNF以某種特殊運轉形式到達腦組織發揮營養神經細胞作用；MIF含量增高和抑郁癥狀炎性反應、癥狀嚴重程度關系密切[24-27]。此外，神經細胞內去甲腎上腺素及5-羥色胺激活后，應激源刺激作用增強，下丘腦-垂體-腎上腺軸發生亢進，垂體分泌量旺盛，且腎上腺大量生成Cor，加劇抑郁情緒[26]。本研究結果還發現，研究組治療后血清MIF、BDNF、Cor水平較治療前明顯改善，且不同預后患者上述指標水平存在顯著差異，其能在一定程度上預測HPV感染后抑郁癥患者預后情況。因此認為，MIF、BDNF、Cor參與了HPV感染后抑郁癥發病及進展，通過檢測其表達情況可評估疾病發生情況、治療效果，并預測疾病預后，從而為臨床制定進一步防治方案提供參考依據。

綜上所述，HPV感染抑郁癥患者血清MIF、BDNF、Cor水平出現異常，且不同病情程度患者各指標波動存在差異，其與疾病及病情程度具有關聯性，且可用于疾病療效評估，并在HPV感染患者抑郁癥預后中具有一定預測價值。