米非司酮聯合地諾孕素治療子宮內膜異位癥的療效及對血清OPN、TIMP-1和MMP-9水平的影響

周新歡，楊弋弋，鄒科，孫君華，孫勃

（南陽市中心醫院，河南 南陽 473000）

子宮內膜異位癥是一種臨床上常見的婦科疑難疾病，是指子宮內膜組織侵犯子宮內膜外，使得該部位形成腫塊，進而引發患者痛經、不規則腹痛、月經紊亂及性交痛等諸多臨床癥狀[1]。子宮內膜異位癥發病率可達10%，且近年來該病有逐年上升的趨勢[2-3]。目前學界對子宮內膜異位癥的發病機制尚未明確，現主要包括子宮內膜種植學說、在位內膜學說、體腔上皮化生學說、干細胞學說和免疫學說等[4-6]。針對子宮內膜異位癥的治療方法此前多以手術治療為主，但術后存在易復發等特點，因此目前研究有效的藥物治療，在臨床上對于治療子宮內膜異位癥有著重大的意義。米非司酮自問世以來，已在治療多種疾病中發揮作用，安全性和副作用已得到了檢驗[7]，此前也有研究[8]證實，米非司酮也已經廣泛應用于子宮內膜異位癥治療。地諾孕素作為新一代孕激素，有研究[9]表明其作為子宮內膜異位癥治療藥物，能夠直接抑制子宮內膜間質細胞增殖，減輕臨床疼痛癥狀。本研究通過采用米非司酮聯合地諾孕素子宮內膜異位癥，觀察其臨床療效及其對血清OPN、TIMP-1和MMP-9水平的影響[10-11]。

1 資料與方法

1.1 臨床資料2019年8月至2020年1月我院收治的子宮內膜異位癥患者選取出120例作為研究對象，隨機分為對照組和聯合組，每組60例。對照組患者年齡22～36歲，平均年齡（29.7±3.6）歲，病程7個月至3年1個月，平均（1.7±0.6）年；聯合組患者年齡21～36歲，平均（28.7±3.6）歲；病程7個月至3年，平均（1.8±0.5）年。分組受試者在年齡、病程等臨床資料差異均無統計學意義（P＞0.05），分布上具有可比性，見表1。本研究通過醫院倫理委員會批準，符合道德倫理要求。

表1 受試者臨床一般資料（±s）

表1 受試者臨床一般資料（±s）

分組 n對照組聯合組t值P值60 60年齡（歲）29.7±3.6 28.7±3.6 1.621 0.108病程（年）1.7±0.6 1.8±0.5 1.083 0.281

1.2 入選標準

1.2.1 納入標準 （1）所有入選患者均符合子宮內膜異位癥診斷標準[12]；（2）經過B超或臨床病理檢查；（3）已經確診近半年未接受藥物治療；（4）對米非司酮、地諾孕素不存在禁忌癥；（5）簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準 （1）免疫系統疾病和惡性腫瘤患者；（2）合并多囊卵巢綜合癥和其他婦科疾病的患者；（3）有藥物流產史及人工流產史的患者；（4）宮內有節育器的患者；（5）3個月內服用激素藥物的患者；（6）肝腎功能異常的患者。

1.3 方法

1.3.1 治療方法 對照組患者予以米非司酮治療(上海新華聯制藥有限公司提供)，25 mg/次，1次/d，空腹口服治療；聯合組患者在對照組基礎上口服地諾孕素片（德國拜耳先靈制藥公司提供）10 mg/次，2次/d。受試者均在月經周期第2天起開始服藥，連續治療6個月。

1.3.2 子宮內膜異位癥療效評價 治療后對受試者進行為期半年的隨訪，詢問并記錄受試者有無痛經、不規則腹痛、月經紊亂及性交痛等臨床癥狀發生，并結合B超復查情況綜合評價療效。基本痊愈：顯效：無上述臨床癥狀，B超檢查盆腔內無腫塊；有效：有輕微上述臨床癥狀，B超檢查盆腔內無腫塊；無效：有嚴重上述臨床癥狀，且B超檢查盆腔內有腫塊。總有效率＝（顯效例數＋有效例數）/總例數×100%。

1.3.3 血清OPN、TIMP-1和MMP-9的檢測 分別于治療前和治療后收集患者靜脈血5 mL，離心分離出血清，并采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）法檢測血清TIMP-1和MMP-9及血清OPN，試劑盒均由上海酶聯生物有限公司提供，嚴格按照說明書操作。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0軟件進行數據分析,符合正態分布的計量資料采用均數±標準差（±s）表示，方差齊的兩組均值比較采用兩獨立樣本t檢驗，計數資料的比較采用卡方檢驗分析，雙連續變量相關用Pearson分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1.1 臨床療效比較 對照組與聯合組患者的治療總有效率比較差異具有統計學意義（χ2=6.522，P＜0.05），聯合組總有效率高于對照組總有效率，復發率低于對照組。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較

2.1.2 血清OPN、TIMP-1和MMP-9的比較 治療前對照組與聯合組患者血清OPN、TIMP-1和MMP-9水平差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組血清OPN、TIMP-1和MMP-9均低于治療前 水 平 （t對照組=5.932，5.740，12.032；t聯合組=9.846，9.730，22.797；均P＜0.05），且聯合組治療后血清OPN、TIMP-1和MMP-9水平均低于對照組治療后水平（t=4.208，5.402，12.422；P＜0.05）。見表3。

表3 血清OPN、TIMP-1和MMP-9的比較（±s）

表3 血清OPN、TIMP-1和MMP-9的比較（±s）

注：與治療前相比，*P＜0.05。

分組n O P N(ng/mL)治療前治療后T I M P-1(pg/mL)治療前 治療后MM P-9(pg/mL)治療前 治療后對照組聯合組t P 60 60 21.20±5.70 20.79±5.40 0.405 0.687 14.80±5.30*10.80±5.11*4.208 0.000 203.49±26.64 198.80±26.69 0.963 0.337 175.39±24.22*151.29±24.64*5.402 0.000 301.29±34.01 289.70±36.52 1.799 0.075 229.80±31.19*156.00±33.84*12.422 0.000

2.1.3 血清OPN、TIMP-1和MMP-9水平與臨床療效相關性分析 分別以血清OPN、TIMP-1和MMP-9水平為因變量，Spearman相關性分析結果提示，血清OPN、TIMP-1和MMP-9與臨床療效呈正相關（r=0.489,0.538，0.222；均P＜0.05）。見表4。

表4

3 討論

子宮內膜異位癥是雌激素依賴性慢性疾病，多發生于育齡女性群中，病變的部位通常在盆腔、隔膜和腸等多種不同部位，不同患者臨床的癥狀也有所不同，包括痛經、周期性直腸刺激、性交痛和月經不調等癥狀，同時子宮內膜異位癥還能致使女性不孕，據統計有50%的患者在伴隨盆腔疼痛的同時，合并有不孕不育癥狀[13]，這嚴重影響患者身心健康和生活品質，給患者家庭和社會帶來沉重的經濟負擔。盡管近年來醫療技術得到了一定程度的提高，但是醫務工作者仍然面臨著子宮內膜異位癥的臨床治療難題。

OPN能夠改變細胞骨架，促進細胞游走，有研究[1]表明，子宮內膜異位癥患者的OPN存在過表達現象，血清中的OPN可以作為子宮內膜異位癥診斷和療效的生物標志物。MMP作為依賴Ca2+、Zn2+等金屬離子的一類蛋白家族，可降解除多糖外細胞外的所有基質。MMP-9作為家族一員，同樣能夠降解細胞外基質及基底膜，可以增強子宮內膜組織細胞間粘附，促進子宮內膜組織異位種植生長[14]。TIMP是MMP的的特異性抑制劑，而其中對于MMP-9，TIMP-1是活性最強的抑制劑，在人體正常情況下二者水平大致為1:1，保持組織細胞修復和破壞的一定平衡，動態維持機體的穩定，但子宮內膜異位癥會引起二者異常的升高，進而導致比例的失調[15]。由此可見，OPN、TIMP—l及MMP-9均在子宮內膜異位癥發展過程中扮演著不可或缺的角色。

米非司酮作為孕酮受體拮抗劑，可以通過與孕酮受體結合，阻止內膜組織的發育，使得異位部位的子宮內膜萎縮，從而起到治療子宮內膜異位癥的作用。地諾孕素作為一種選擇性黃體激素類藥物，可以與孕酮衍生物特異性結合，進而達到穩定子宮內膜組織的作用。有研究[16-17]表明，二者均在治療子宮內膜異位癥上有一定的效果。在本次研究中，對照組單獨采用米非司酮治療，聯合組則在對照組基礎上服用地諾孕素。在經6個月的治療后，聯合組總有效率高于對照組總有效率，復發率低于對照組，通過對兩組受試者血清OPN、TIMP-1和MMP-9水平的檢測，得到以下結果，治療后兩組血清OPN、TIMP-1和MMP-9均低于治療前水平，且聯合組治療后血清OPN、TIMP-1和MMP-9水平均低于對照組治療后水平。這一結果提示，較單獨使用米非司酮來說，米非司酮聯合地諾孕素治療子宮內膜異位癥療效好，聯合用藥組的血清OPN、TIMP-1和MMP-9也較低，TIMP-1與MMP-9的比例更趨近正常水平。通過對血清OPN、TIMP-1和MMP-9水平與臨床療效相關性分析，得到血清OPN、TIMP-1和MMP-9與臨床療效呈正相關這一結果。這一結果與此前諸多研究結果吻合[18-20]，證實了血清OPN、TIMP-1和MMP-9與子宮內膜異位癥的關系[21-22]。

綜上所述，與單純的米非司酮治療相比較，米非司酮聯合地諾孕素治療子宮內膜異位癥能夠調節OPN、TIMP-1和MMP-9的失衡[23]，在提高療效的同時減少復發率，這為臨床治療子宮內膜異位癥提供參考。