住院極早產兒宮外生長遲緩及相關因素的多中心前瞻性研究

沈蔚 鄭直 林新祝 吳繁 田倩欣 崔其亮 袁媛 任玲 毛健 石碧珍王玉梅 劉玲 張京慧 常艷美 童笑梅 朱燕 張蓉 葉秀楨 鄒靜靜 李懷玉趙寶銀 邱銀萍 劉淑華 馬莉 徐穎0 程銳0 周文莉 武輝 劉志勇 陳冬梅高金枝 劉晶 陳玲 李叢 楊春燕 許平 張亞昱 呼斯樂 梅花 楊祖銘馮宗太 王三南 孟二艷 尚利宏 徐發林 歐少蘋 巨容中國醫師協會新生兒科醫師分會營養專業委員會全國多中心EUGR協作組

（1.廈門大學附屬婦女兒童醫院/廈門市婦幼保健院，福建廈門 361003；2.廣州醫科大學附屬第三醫院兒科，廣東廣州 510150；3.中國醫科大學附屬盛京醫院，遼寧沈陽 110000；4.貴陽市婦幼保健院·貴陽市兒童醫院，貴州貴陽 550002；5.北京大學第三醫院，北京 100191；6.復旦大學附屬兒科醫院，上海 201102；7.廣東省婦幼保健院，廣東廣州 510030；8.寧夏醫科大學總醫院，寧夏銀川 750001；9.河北省兒童醫院，河北石家莊 050031；10.南京醫科大學附屬兒童醫院，江蘇南京 210000；11.吉林大學第一醫院，吉林長春130000；12.泉州市婦幼保健院·兒童醫院，福建泉州 362000；13.華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院，湖北武漢 430000；14.山東省聊城市人民醫院，山東聊城 252000；15.內蒙古醫科大學附屬醫院，內蒙古呼和浩特 010010；16.蘇州市立醫院，江蘇蘇州 215002；17.鄭州大學第三附屬醫院（河南省婦幼保健院），河南鄭州 450052；18.電子科技大學醫學院附屬婦女兒童醫院·成都市婦女兒童中心醫院，四川成都 611731）

隨著新生兒醫學技術水平的不斷提高，我國極早產兒（very preterm infant，VPI）的救治成功率越來越高，存活早產兒易發生宮外生長遲緩（extrauterinegrowth restriction，EUGR）。研究表明，EUGR不僅影響早產兒體格發育和近期并發癥，還會影響其遠期健康尤其是神經認知功能，并可增加心血管疾病和慢性代謝綜合征的發病風險［1］。國內近年來對早產兒營養管理和EUGR防治逐漸重視，但有關VPIEUGR發生率和危險因素的全國多中心研究較少［2-4］。2009年全國早產兒營養調查主要對象為單胎早產兒（胎齡＜37周）［2］，2015年中國醫師協會新生兒專業委員會-營養專家委員會協作組開展的15家醫院的全國多中心及2020年山東省27家醫院的多中心研究則主要聚焦于極低出生體重兒（very low birth weight infant，VLBWI）［3-4］。VPI是早產兒的一個特殊群體，住院時間長，各種并發癥較多，因此有必要對VPI進行全國多中心的EUGR發生率及營養狀況調查。本研究采用前瞻性多中心研究方法，納入2019年9月至2020年12月間全國7個地區28家三級甲等醫院VPI的臨床資料，了解我國VPIEUGR的發生率并分析相關影響因素，為優化VPI院內營養支持策略及有效防治EUGR提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究為多中心前瞻性調查研究，研究時間為2019年9月至2020年12月，數據來源于我國東北、華北、華東、華中、華南、西北、西南7個地區的28家三級甲等醫院，包括13家三級綜合性醫院、11家兒童醫院和4家婦幼保健院。根據糾正胎齡36周或出院時體重是否低于2013年Fenton曲線第10百分位數，將VPI分為EUGR組和非EUGR組。

納入標準：（1）胎齡＜32周；（2）住院時間＞2周；（3）生后24 h內入院。剔除標準：（1）先天畸形或遺傳代謝病者；（2）住院時間不超過2周者；（3）住院期間死亡、中斷治療或自動出院者。出院標準：（1）原發病治愈，生命體征穩定［支氣管肺發育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）患兒允許帶氧出院］；（2）經口喂養，奶量達到全腸道喂養；（3）體重1 800～2 000 g以上；（4）糾正胎齡≥36周。

本研究由中國醫師協會新生兒科醫師分會營養專業委員會發起組織，在中國臨床試驗注冊中心（http：//www.chictr.org.cn）注冊，注冊號ChiCTR1900023418。研究方案經廈門大學附屬婦女兒童醫院/廈門市婦幼保健院倫理委員會批準（KY-2019-016）。

1.2 樣本量計算

據文獻［5］報道VPIEUGR發生率為60%左右，允許誤差δ取2%，若α=0.05，則所需樣本含量為2 305例，取2 400例。各協作單位的每所醫院平均樣本量預計為90例。

1.3 數據收集

按照統一的調查表，收集VPI的一般臨床資料、母嬰圍生期合并癥、VPI住院期間營養情況、并發癥及主要治療。對兩組VPI的圍生期資料（胎齡、出生體重、性別、出生方式、是否多胎、1 min Apgar評分、產前足療程糖皮質激素使用情況）、母孕期合并癥（妊娠高血壓、妊娠糖尿病、甲狀腺疾病、結締組織病）、住院期間生長及營養相關指標［體重下降最大幅度、恢復出生體重日齡、平均體重增長速度、腸內營養開始時間、達全腸內營養的日齡、靜脈營養持續時間、累計禁食時間、住院第1周累計熱卡、總熱卡達標日齡、口服熱卡達標日齡、住院第1周氨基酸及脂肪乳累計劑量、住院期間氨基酸及脂肪乳累計劑量、開始添加母乳強化劑（human milk fortifier，HMF）時的母乳量、達到HMF全強化時間］、主要治療情況（有創及無創機械通氣時間、其他用氧時間、抗生素累計使用時間、總住院時間）及住院期間相關合并癥［新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）、中-重度BPD、早發型敗血癥（early-onset sepsis，EOS）、晚發型敗血癥（late-onset sepsis，LOS）、新生兒壞死性小腸結腸炎（neonatal necrotizing enterocolitis，NEC）≥Ⅱ期、腦室內出血（intraventricular hemorrhage，IVH）Ⅲ～Ⅳ級、腦室旁白質軟化（periventricular leukomalacia，PVL）、有血流動力學改變的動脈導管未閉（hemodynamically significant patent ductus arteriosus，hsPDA）、早產兒視網膜病變（retinopathy of prematurity，ROP）、喂 養 不 耐 受 （feeding intolerance，FI）、早產兒代謝性骨病（metabolic bone disease of prematurity，MBDP）、腸外營養相關性膽汁淤積癥（parenteral nutrition-associated cholestasis，PNAC）］進行比較，分析影響其生長發育的相關危險因素。

1.4 數據管理與質控

各單位數據錄入員經統一培訓，嚴格按研究方案要求進行。應用EpiData建立數據庫，病例報告表的數據采用雙人雙份錄入，各參與單位實時收集并上傳VPI營養的相關數據，經核查確認無誤后鎖定數據庫。組長單位技術人員隨時與各參與單位保持密切聯系，檢查病例記錄情況，及時解決可能出現的問題。

1.5 相關疾病定義、診斷標準及計算方法

（1）小于胎齡兒（small for gestational age，SGA）是指出生體重低于同性別同胎齡兒出生體重第10百分位數的新生兒；適于胎齡兒（appropriate for gestational age，AGA）是指出生體重位于同性別同胎齡兒出生體重第10百分位數至第90百分位數的新生兒；大于胎齡兒（largefor gestational age，LGA）是指出生體重高于同性別同胎齡兒出生體重第90百分位數的新生兒。（2）EUGR評價標準：以2013年Fenton生長曲線［6］為參考，將糾正胎齡36周或出院時體重、身長、頭圍指標低于生長曲線的第10百分位數定義為EUGR，低于生長曲線的第3百分位數定義為嚴重EUGR；本研究按照體重評估，將VPI分為EUGR組和非EUGR組。（3）中-重度BPD為糾正胎齡36周或出院時需氧療、正壓通氣或機械通氣。（4）EOS和LOS的臨床診斷和確診標準參照新生兒敗血癥診斷及治療專家共識（2019年版）［7］。（5）hsPDA：PDA導管內徑＞1.5 mm，左房內徑/主動脈內徑≥1.4或左室舒張末內徑/主動脈內徑≥2.1；并伴有以下臨床表現之一：心臟雜音、心動過速（持續≥160次/min）、呼吸增快、脈壓增大（＞25 mm Hg）、低血壓、水沖脈或心臟擴大。（6）需干預的ROP：ROP需玻璃體內藥物注射、激光治療或手術治療。（7）FI診斷標準：胃潴留量達前次喂養量的25%～50%，腹脹或血便，反復喂養后嘔吐或膽汁反流，胃內有咖啡樣物質［8］。（8）MBDP診斷標準：血堿性磷酸酶＞900 IU/L，伴血磷＜1.8 mmol/L［9］。（9）達到全腸道喂養時間：經口喂養奶量達150 mL/(kg·d)所需時間。（10）總熱卡達標日齡和口服熱卡達標日齡：熱卡達110 kcal/(kg·d)所需時間。（11）恢復出生體重后平均體重增長速率（growth velocity，GV）［g/(kg·d)］［10］=［1 000×ln（Wn/W1）］/（Dn-D1），其中Wn：出院體重（g），W1：出生體重（g），Dn：住院時間（d），D1：恢復出生體重時間（d）。（12）NRDS、NEC≥Ⅱ期、IVHⅢ～Ⅳ級、PVL、PNAC和貧血的診斷參照第5版《實用新生兒學》［11］。

1.6 統計學分析

采用SPSS23.0軟件對數據進行統計分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，不符合正態分布的計量資料以中位數（四分位數間距）［M（P25，P75）］表示，計數資料以頻數、百分率（%）或構成比（%）表示。計量資料兩組間比較采用成組t檢驗或Mann-WhitneyU檢驗。分類變量比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，組間兩兩比較采用χ2分割法。對可能影響患兒臨床結局的因素進行單因素分析，將篩選出的營養相關的危險因素行非條件多因素logistic回歸分析。χ2分割法以P＜0.0125（3組）或0.0045（5組）為檢驗水準，余P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

研究期間共收集符合納入標準的VPI 2 600例，因母嬰信息不完整或體重、身長、頭圍等結果缺失剔除86例，最終納入數據完整及合格者2 514例進行統計分析。其中男嬰1 378例（54.81%），女嬰1 136例（45.19%）；胎齡30.1（28.9，31.1）周，出生體重1 330.5（1 130.0，1 540.0）g；出院時胎齡36.9（36.0，37.9）周，出院體重2 240（2 040，2 496）g；單胎1 694例（67.38%），雙胎或多胎820例（32.62%）；陰道分娩975例（38.78%），剖宮產1 539例（61.22%）。

2.2 EUGR發生情況

2 514例VPI糾正胎齡36周或出院時體重、身長、頭圍指標評價EUGR的發生率分別為47.30%（1 189/2 514）、41.49%（1 043/2 514）、33.25%（836/2 514）；嚴重EUGR發生率分別為22.59%（568/2 514）、22.43%（564/2 514）、16.03%（403/2 514）。

以體重評價，EUGR的發生率為47.30%（1 189/2 514），其 中＜P322.59%（568/2 514），P3～P1024.70%（621/2 514）。SGA 133例，EUGR發生率為98.50%（131/133）；非SGA 2 381例，EUGR發生率為44.44%（1 058/2 381），其中AGA 2 271例和LGA 110例，EUGR發生率分別為46.19%（1 049/2 271）和8.18%（9/110）；SGA EUGR發生率最高，其次為AGA，LGA最低，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 不同出生體重患兒EUGR發生率比較 ［例（%）］

2.3 胎齡、體重分層的EUGR發生率比較

胎齡31～31+6周早產兒EUGR發生率低于＜28周的超早產兒（extremely preterminfant，EPI），差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

VLBWI（出生體重＜1 500 g）1 750例，占69.61%，EUGR發 生 率60.11%（1 052/1 750）；＜1 000 g的超低出生體重兒（extremely low birth weight infant，ELBWI） EUGR發 生 率 最 高（81.65%），其余從高至低依次為1 000 g～（64.95%）、1 250 g～（46.73%）、1 500 g～（18.92%）和2 000～2 500 g（2.22%），差異有統計學意義（P＜0.05）；1 500 g～和2 000～2 500 g組EUGR發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 2 514例VPI的胎齡、體重分層的EUGR發生率比較

2.4 EUGR組與非EUGR組VPI圍生期資料和生長情況的比較

EUGR組VPI的胎齡、出生體重、恢復出生體重后GV、產前足療程糖皮質激素使用率、母親妊娠糖尿病的發生率均低于非EUGR組；剖宮產率、SGA發生率、1 min低Apgar評分發生率、母親妊娠高血壓的發生率均高于非EUGR組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；兩組男嬰、多胎發生率、體重下降最大幅度、恢復出生體重日齡方面比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 EUGR組與非EUGR組圍生期資料和住院期間生長情況的比較

2.5 EUGR組與非EUGR組VPI營養相關指標的比較

與非EUGR組相比，EUGR組開始腸內營養時間晚，達全腸內營養的時間、腸外營養持續時間、累計禁食時間、總熱卡達標及口服熱卡達標時間長，住院第1周累計熱卡低，住院第1周及住院期間累計氨基酸和脂肪乳劑量高，開始添加HMF及達HMF全強化的時間晚，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 EUGR組與非EUGR組住院期間營養攝入情況的比較 ［M（P25，P75）］

2.6 EUGR組與非EUGR組VPI住院期間主要治療措施及相關合并癥的比較

EUGR組住院期間有創及無創機械通氣時間、其他用氧時間、抗生素累計使用時間及總住院時間長于非EUGR組（P＜0.05）；EUGR組住院期間NRDS、中-重度BPD、LOS、NEC≥Ⅱ期、hsPDA、需干預的ROP、FI、MBDP、PNAC及貧血的發生率均高于非EUGR組（P＜0.05）；兩組EOS、IVHⅢ～Ⅳ級、PVL發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 EUGR組與非EUGR組住院期間主要治療措施及合并癥的比較

2.7 影響EUGR的相關危險因素分析

對表3～4單因素分析差異有統計學意義的變量，以及表5中呼吸系統并發癥（NRDS和中-重度BPD）變量進行多因素logistic回歸分析，結果顯示恢復出生體重后GV快和住院第1周累計熱卡高是EUGR的保護因素（P＜0.05），而SGA、累計禁食時間長、達全腸內營養的時間長、開始添加HMF時的母乳量少及達到HMF全強化所需時間長、中-重度BPD是EUGR發生的獨立危險因素（P＜0.05），見表6。

表6 影響EUGR的多因素logistic回歸

3 討論

國內近期研究顯示，早產兒中VPI占13.1%，EPI占1.1%；在VPI中胎齡＜28周、28周～、29周～、30周～、31～31+6周的構成比分別為12.2%、18.5%、18.8%、19.0%、31.5%［12］。本研究以上相應胎齡的構成比分別為12.09%、13.80%、18.10%、25.58%、30.43%，數據結果相近。VPI國內的救治成功率為93.3%［12］，存活者的生存質量受到越來越多的關注。VPI由于宮內營養儲備不足，生后各種生理機能不成熟，不能耐受常規喂養，以及受生后早期各種疾病救治和相關并發癥的影響，使其出院時累積的營養缺失得不到補償而導致EUGR。研究表明，EUGR的嚴重程度與糾正年齡24月齡時的智力發育指數評分低密切相關［13-14］。EUGR還可能對兒童后期甚至成年期的代謝綜合征如胰島素抵抗、糖尿病、高血壓等產生顯著影響［1，15］。分析探討我國VPI發生EUGR的危險因素，優化院內綜合管理策略，對改善VPI的近遠期預后具有重大意義。

2003年Clark等［16］對美國1997～2000年124個新生兒科的24 371個早產兒的多中心研究資料顯示，胎齡23～34周早產兒中，根據體重、身長、頭圍指標，EUGR發生率分別為28%、34%、16%。2016年來自美國132家醫院25 899例胎齡22～32周的VLBWI數據顯示，體重評價EUGR發生率從2005年的47%降至2012年的38%［17］。國內關于EUGR的多中心研究也有不同報道。2009年全國早產兒營養調查協作組對國內不同地區10家三甲醫院974例早產兒進行回顧性營養調查結果表明，其中696例單胎早產兒（胎齡＜37周）出院時以體重、身長和頭圍評價，EUGR的發生率分別為60.1%、58.9%和29.5%［2］。2015年中國醫師協會新生兒專業委員會-營養專家委員會協作組對全國15家醫院開展572例VLBWI院內營養現狀多中心調查顯示，以體重做評價依據，VLBWI中SGA發生率為52.6%，EUGR的發生率為80.9%［3］。2020年山東省27家醫院的1 051例VLBWI的EUGR發生情況調查顯示，EPI、VLBWI（≤32周）和ELBWI出院時EUGR發生率分別為46.9%、60.7%和78.3%［4］。本研究前瞻性收集全國7個不同地區28家醫院胎齡＜32周的早產兒2 514例，糾正胎齡36周或出院時以體重、身長、頭圍評價，EUGR的發生率分別為47.3%、41.5%和33.3%；以體重評價，糾正胎齡36周或出院時VPI、EPI、VLBWI、ELBWI的EUGR發生率分別為47.3%、55.3%、60.1%、81.7%，與山東省的多中心調查［4］基本一致。

本多中心研究表明胎齡越小，出生體重越低，其EUGR發生率越高，與Clark等［16］報道一致。以出生體重評價，出生時SGA、AGA、LGA的發生率分別為5.29%、90.33%、4.38%，與美國一項極早產兒的研究報道相近，其SGA、AGA、LGA發生率分別為4.12%、90.85%、5.03%［15］。考慮本研究中對象為VPI，納入出生體重不限，故本研究中SGA發生率較國內其他VLBWI相關研究中報道略低。SGA組EUGR發生率（98.5%vs 44.4%）和嚴重EUGR發生率（89.5%vs 18.9%）均遠高于非SGA組，多因素logistic回歸分析也證實SGA是EUGR的獨立危險因素。EUGR是SGA的延續，宮內發育滯后將導致生后生長發育的落后狀態，SGA患兒的生長發育指標很難在出院時達到同胎齡兒的第10百分位數以上，且需相當長一段時間來完成追趕性生長［18］。我們應加強圍生期保健，注重孕前及孕期足夠的營養攝入，以減少SGA的發生。

研究顯示，生后早期較高的能量和蛋白質攝入與體重增長相關，且有降低BPD的發生風險，增加生后第1周的能量攝入可使生后體重下降幅度減小，在生后4～6 d能量攝入每增加10 kcal/(kg·d)，可使第7天的體重標準差評分上升0.08，EUGR發生風險也相應降低，OR值為0.73（95%CI：0.66～0.82）［19-20］。西班牙一項胎齡≤32周早產兒的隊列研究顯示［5］，EUGR組生后第1周能量攝入較低，其恢復出生體重后GV較非EUGR組慢［（8.6±4.0）g/(kg·d)vs（13.8±5.0）g/(kg·d)］，與本研究中結論一致，本研究中恢復出生體重后GV與2015年調查中VLBWI的恢復出生體重后GV［（11.8±5.5）g/(kg·d)］［3］相比有較大進步，VLBWIEUGR的發生率從80.9%下降到60.1%，提示住院第1周累計熱卡高和恢復出生體重后GV快是EUGR的保護性因素。

美國一項VLBWI的多中心研究顯示，生后7 d仍依賴呼吸機、早期和持續肺功能障礙及地塞米松暴露與生后第2～4周低恢復出生體重后GV有關［21］，本研究的單因素分析也證實這一點，EUGR組的有創/無創機械通氣時間較長、其他用氧時間較長、生后激素暴露比例較多。而EUGR組產前足療程糖皮質激素使用較少，與文獻［16］報道一致，因產前使用糖皮質激素可促進胎兒肺成熟，促進胃腸道和其他器官的成熟，進而降低BPD發生［16，22］。禁食時間長和達全腸內營養的所需時間長是VPI發生EUGR的獨立危險因素，早期達到并維持足量的腸內營養可促進早產兒的生長發育和體重恢復，并減少近期和遠期并發癥［23-24］。禁食時間長及腸內營養不足，可致胃腸黏膜萎縮、通透性增加及修復能力下降，應激性消化道出血及FI發生率增加，蛋白和能量攝入不足，加重累積營養損失量，增加EUGR的發生風險。

多項研究顯示，在早產兒母乳中加入含多種營養素的HMF，可促進早產兒住院期間體重、身長及頭圍增長，未增加FI或NEC等并發癥概率［25-26］。國外HMF的臨床研究重點主要集中在VLBWI人群，基于我國早產兒腸內營養支持不足、EUGR發生率較高的現狀，我國關于早產兒母乳強化劑使用專家共識［27］將HMF的應用對象擴大到出生體重＜1 800 g的早產兒，建議母乳喂養量達50～80 mL/(kg·d)時開始使用HMF，如早產兒耐受良好，3～5 d內應達到標準的足量強化。但本研究中EUGR組與非EUGR組添加HMF的時間均偏晚，達HMF全強化所需的時間長（11 d vs 6 d），兩組差異有統計學意義，且多因素分析結果顯示兩者均為EUGR的獨立危險因素。表明我國HMF的使用還存在很多不規范之處，臨床實踐中應遵循早產兒營養相關指南，在母乳喂養耐受的前提下盡早添加HMF并盡快達到全強化。

研究顯示，中-重度BPD是EUGR發生的獨立危險因素。BPD患兒由于呼吸支持時間長及呼吸做功增加、慢性應激、液體的限制、利尿劑和糖皮質激素的使用等原因，導致能量攝入不足，機體處于高分解狀態，能量消耗增加，加之早產本身宮內儲存不足，易出現負氮平衡，達全腸內營養的時間延長，體重增長更緩慢，導致EUGR發生率較高［16，19，28］。

國內以往的多中心研究對象多集中于VLBWI，本研究則聚焦VPI這個高危群體，通過前瞻性多中心研究，采集的圍生期信息及VPI體重、身長、頭圍等生長指標的數據較為完整，可信度高，研究結果為改善我國VPI營養狀況，優化營養支持方案提供了可靠依據。本研究的局限之處在于我國幅員遼闊，數據來自國內7個不同地區和不同性質的醫院，各個醫院的營養管理策略仍存在差異；在體重、頭圍和身長的測量工具沒有完全統一，有可能導致臨床信息數據存在偏倚。

綜上所述，本研究顯示，VPI的EUGR發生率為47.30%。盡早達全腸內營養，及時強化母乳喂養，增加生后第1周的熱卡攝入，提高GV，早期添加HMF，盡快達到全強化，以及防治嚴重并發癥尤其是中-重度BPD對降低VPIEUGR的發生率至關重要。

志謝：感謝湖南省兒童醫院（李貴南、易娟）、新疆維吾爾自治區人民醫院（李龍、劉永巧）、廣州市婦女兒童醫療中心（張喆、吳玫瑰）、上海兒童醫學中心（貝斐、劉曄）、重慶醫科大學附屬兒童醫院（鄧春、楊慧潔）、廣西玉林市第一人民醫院（蘇萍、陳石鳳）、陜西省寶雞市婦幼保健院（羅玲英、王琳琳）、青島婦女兒童醫院（劉曉紅、閻麗華）、山東省立醫院（王立俊、王小康）、西安市兒童醫院（于淑群、朱巧棉）10家單位提供的病歷資料，以及對多中心研究的支持和幫助。