預防性使用水解蛋白配方奶對早產兒胃腸道疾病及體格生長影響的Meta分析

向祾祾 胡源源 夏旭花 華子瑜

（重慶醫科大學附屬兒童醫院新生兒科/兒童發育疾病研究教育部重點實驗室/國家兒童健康與疾病臨床醫學研究中心/兒童發育重大疾病國家國際科技合作基地/兒科學重慶市重點實驗室，重慶 400014）

母乳是國內外公認的新生兒腸內營養首選天然食物［1-3］。配方奶作為母乳喂養的補充和替代被廣泛使用，根據蛋白質是否水解，可將配方奶分為整蛋白配方奶和水解蛋白配方奶，其中水解蛋白配方奶是通過加熱、超濾、水解等加工處理，將大分子的牛奶蛋白轉化為小分子的短肽甚至游離氨基酸的形式，包括部分水解蛋白配方奶、深度水解蛋白配方奶、氨基酸配方奶。越來越多的研究發現，與整蛋白配方奶相比，水解蛋白配方奶能加快胃腸道轉運，促進胃排空，減少喂養不耐受、壞死性小腸結腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）等胃腸道疾病的發生，更易被發育不成熟的胃腸道所接受，從而更快速地建立全腸內喂養，減少腸外營養使用時間，減少感染等不良反應的發生［4-5］。也有研究表明，近20年來嬰兒食物蛋白過敏的風險明顯增加［6］。臨床上水解蛋白配方奶多被用于中重度牛奶蛋白過敏患兒的治療及過敏高風險患兒的預防［7-8］，近年來在早產兒和高危兒中的運用也明顯增加。但值得擔憂的是，水解后的配方奶的滲透壓增高，高滲液通過胃腸道可能增加腸道感染的風險；水解蛋白配方奶與整蛋白配方奶在能量、碳水化合物、脂質和微量營養素的種類和含量分面存在差異，影響營養物質的吸收及穩定性，最終影響新生兒營養需求及體格發育，水解蛋白配方奶的安全性仍有較大爭議［9-10］。

目前，預防性使用水解蛋白配方奶在減少早產兒胃腸道疾病的發生及對體格發育的影響方面尚缺乏可靠的循證醫學證據。本文就目前已發表的關于早產兒預防性使用水解蛋白配方奶的臨床隨機對照試驗進行Meta分析，為水解蛋白配方奶的臨床應用提供循證學依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索中文數據庫（中國知網、萬方、維普）及英文數據庫（PubMed、Embase、Cochrane Library），檢索時間為各數據庫建庫至2021年9月1日。追蹤綜述和系統評價的原始文獻，以補充獲取相關文獻。當試驗報告資料不詳或缺乏時，通過郵件聯系作者獲取。

中文檢索詞為：“早產兒”“新生兒”“低出生體重兒”“水解配方”“水解蛋白”“水解酪蛋白”“水解乳清蛋白”“低敏配方”“適度水解”“部分水解”“深度水解”“廣泛水解”“胃腸道”“消化道”“體格發育”。英文檢索詞為：“infant”“newborn”“neonate”“preterm”“prematurity”“premature”“preemie”“low birthweight”“low birth weight”“lbw”“vlbw”“elbw”“hydroly*”“hypoallergenic”“amino acid-based”“gastrointestinal”“child development”“intolerance”“growth”。

1.2 文獻納入標準和排除標準

納入標準：（1）檢索時間為自建庫至2021年9月1日，語種限定為中文和英文。（2）研究設計類型為隨機對照試驗。（3）研究對象為早產兒，日齡＜28 d。（4）干預措施：所有新生兒接受配方奶喂養。混合喂養新生兒的母乳喂養量小于總喂養量的30%。在父母知情同意的前提下，試驗組予水解蛋白配方奶喂養，對照組則喂養具有相同蛋白質來源的普通配方奶，或試驗組和對照組為兩種水解程度不同的配方奶。配方奶的蛋白質來源為牛奶蛋白，干預時間至少為2周。排除標準：（1）研究對象患有先天性消化道畸形、遺傳代謝性疾病及其他嚴重先天性異常的文獻；（2）研究對象納入研究前已出現NEC［8］、食物蛋白過敏性腸炎［9］、喂養不耐受［10］等相關消化道癥狀的文獻；（3）未提供充分原始數據且索取無果，無法獲取原文的文獻。

1.3 結局指標

主要指標包括：（1）NEC（≥Ⅱ期）和喂養不耐受的發生情況。NEC診斷參照Bell分級的標準［11］。喂養不耐受的診斷參照美國2003年兒科學會指南［12］，滿足以下任意一項者即可診斷：嚴重的腹部膨脹或變色；腸穿孔征象；明顯血便；胃潴留量≥間隔喂養2～3次總量的25%～50%；膽汁反流或嘔吐；嚴重呼吸暫停或心動過緩；嚴重心肺功能不全。

（2）生長參數：體重、身長和頭圍的增長速度。體重增長速率［g/(kg·d)］=［1 000×ln（研究結束時體重/出生體重）］/（研究結束時日齡-恢復至出生體重日齡）。身長和頭圍增長速率（cm/周）=（研究結束時測量值-出生測量值）/研究周數。

次要指標包括：（1）達到全腸內喂養的時間（喂養量達每日150 mL/kg）；（2）住院時間。

1.4 文獻資料提取和質量評價

通過NoteExpress軟件自動查重后去除重復文獻，由第1和第2作者獨立進行文獻篩選、質量評價和資料提取。上述2人意見不一致時，與第3作者嚴格按照納入標準和排除標準共同討論后決定。依據改良的Jadad評分法對文獻進行質量評價［13］：1～3分為低質量文獻，4～7分為高質量文獻。最終納入高質量文獻進行分析。

1.5 數據提取

數據提取內容包括：（1）納入文獻的基本信息：文題、作者、出處、發表時間等；（2）研究對象的基本特征：樣本量、胎齡、出生體重、入組日齡等；（3）干預措施：包括腸內營養種類選擇、喂養開始及持續時間等；（4）主要和次要結局指標。

1.6 統計學分析

運用RevMan 5.3軟件進行資料分析。計數資料使用相對危險度（relative risk，RR）、計量資料使用均數差（mean deviation，MD）作為效應指標，計算各效應量的95%可信區間（confidenceinterval，CI）。P＜0.05為差異有統計學意義。納入研究結果間的異質性采用Q檢驗及I2檢驗進行分析。若I2≤50%、P＞0.1，采用固定效應模型進行合并分析；如I2＞50%、P＜0.1，采用隨機效應模型進行合并分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

共檢索出1 463篇文獻，符合納入標準和排除標準的文獻共15篇。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入研究質量評價結果與基本特征

Jadad評分質量評價顯示，在篩選出的15篇文獻中，8篇［14-21］評分為2～3分，為低質量研究，不納入最終分析。最終納入7篇隨機對照試驗［22-28］進行分析，含500名早產兒。試驗組使用水解蛋白配方奶喂養，對照組使用普通配方奶（整蛋白配方奶）喂養。納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 Meta分析結果

納入6篇文獻［22-23，25-28］分析預防性使用水解蛋白配方奶喂養后發生NEC的風險，各研究間無顯著異質性（I2=0%，P=0.80），使用固定效應模型合并分析。Meta分析顯示，與整蛋白配方奶相比，水解蛋白配方奶可顯著降低發生NEC的風險（RR=0.40，95%CI：0.17～0.95，P=0.04）。其中深度水解蛋白配方奶與整蛋白配方奶相比可顯著降低發生NEC風險（RR=0.33，95%CI：0.12～0.88，P=0.03），而部分水解蛋白配方奶與整蛋白配方奶相比發生NEC的風險差異無統計學意義（RR=0.95，95%CI：0.14～6.60，P=0.96）。見圖2。

圖2 水解蛋白配方奶喂養對早產兒發生NEC風險的森林圖

共2篇文獻［27-28］研究了水解蛋白配方奶喂養后發生喂養不耐受的風險，試驗組均使用深度水解蛋白配方奶，兩研究間無顯著異質性（I2=0%，P=0.37），使用固定效應模型合并分析。Meta分析顯示，與整蛋白配方奶相比，深度水解蛋白配方奶可顯著降低發生喂養不耐受的風險（RR=0.40，95%CI：0.21～0.76，P=0.005）。見圖3。

圖3 水解蛋白配方奶喂養對早產兒發生喂養不耐受風險的森林圖

2篇文獻［24，28］研究水解蛋白配方奶對早產兒體重、身長、頭圍3個體格發育指標的影響，另有3篇文獻僅對體重增長速度進行詳細分析［22，25，27］。體重增長速度在各研究間存在顯著異質性（I2=77%，P=0.002），使用隨機效應模型合并分析；身長（I2=0%，P=0.79）、頭圍（I2=0%，P=0.79）在各研究間無顯著異質性，使用固定效應模型合并分析。Meta分析顯示，與整蛋白配方奶相比，水解蛋白配方奶對 體 重（MD=-1.03，95%CI：-3.47～1.41，P=0.41）、身長（MD=-0.01，95%CI：-0.12～0.14，P=0.88）、頭圍（MD=-0.05，95%CI：-0.12～0.02，P=0.17）增長的影響差異無統計學意義。見圖4～6。

圖4 水解蛋白配方奶喂養對早產兒體重增長影響的森林圖

4篇文獻［22-23，26，28］分析了水解蛋白配方奶喂養后達到全腸內營養的時間，其中2篇［23，26］未給出明確的標準差，予以排除Meta分析。納入分析的2篇文獻［22，28］間無顯著異質性（I2=44%，P=0.18），使用固定效應模型合并分析。與整蛋白配方奶相比，水解蛋白配方奶可能延后早產兒達到全腸內營養的時間（MD=3.48，95%CI：1.26～5.71，P=0.002），見圖7。3篇文獻［26-28］分析了水解蛋白配方奶對平均住院時間的影響，其中1篇［26］未明確標準差，予以排除Meta分析。其余2篇［27-28］試驗組均為深度水解蛋白配方奶喂養，研究間無顯著異質性（I2=0%，P=0.40），使用固定效應模型合并分析。與整蛋白配方奶相比，深度水解蛋白配方奶喂養可減少早產兒的住院日（MD=-3.17，95%CI：-5.68～-0.66，P=0.01），見圖8。

圖5 水解蛋白配方奶喂養對早產兒身長增長影響的森林圖

圖6 水解蛋白配方奶喂養對早產兒頭圍增長影響的森林圖

圖7 水解蛋白配方奶喂養對早產兒達全腸內喂養時間影響的森林圖

圖8 水解蛋白配方奶喂養對早產兒住院時間影響的森林圖

3 討論

Mennella等［29］的隨機對照試驗提示，水解蛋白配方奶喂養與整蛋白配方奶喂養相比，在發生喂養不耐受及胃排空時間方面并無明顯差異，而水解后的配方奶的滲透壓增高，可能增加NEC的風險，減緩體重的增長，該研究納入對象為足月新生兒。Ng等［10］納入了11項小型隨機對照試驗進行系統評價發現，與標準配方奶相比，使用水解蛋白配方奶喂養早產兒并不影響發生喂養不耐受或NEC的風險，也不會影響早產兒的身長和頭圍增長，但會增加體重增長減慢的風險。該研究中有4篇文章為低質量文獻，不能獲得原始研究方案。本Meta分析發現早產兒預防性使用水解蛋白配方奶（尤其是深度水解蛋白）較整蛋白配方奶發生NEC的風險小，與既往研究［10，29］不同，這可能與人群特征和區域間醫療活動差異相關。本Meta分析還顯示，與整蛋白配方奶喂養相比，深度水解蛋白配方奶喂養后，早產兒發生喂養不耐受的風險低，但該指標分析僅包括了2項來自中國的研究［27-28］。本Meta分析還發現，水解蛋白配方奶喂養可能延后早產兒達到全腸內營養的時間，深度水解蛋白配方奶喂養可減少早產兒的住院日，但證據均只來源于2篇文獻。

雖然現階段已有部分大樣本的隨機對照試驗正在開展［30-32］，但研究對象為足月新生兒，主要關注水解蛋白配方奶喂養對體格生長的影響。因此，與整蛋白配方奶相比，早產兒預防性使用水解蛋白配方奶發生NEC、喂養不耐受等胃腸道疾病的風險如何，仍需進一步開展多中心合作研究驗證。本研究中水解蛋白配方奶組發生NEC的風險明顯降低，但亞組分析提示部分水解蛋白配方奶組發生NEC的風險與整蛋白組相當。這提示對于不同程度水解配方奶對早產兒臨床結局的影響有一定差異，因此在之后的系統評價中，在證據數量允許的情況下，將不同程度水解蛋白配方奶作為獨立的分組依據更具科學性。

食物蛋白過敏是預防性使用水解蛋白配方奶對胃腸道疾病影響的又一熱點話題［9］，但本研究納入的患兒日齡小，食物蛋白過敏性腸炎等過敏性疾病的診斷困難，因此未對預防性使用水解蛋白配方奶后患兒的過敏性疾病進行分析。

本研究的局限性包括：（1）納入研究對象的胎齡、出生體重、日齡、加奶速度及干預時間不同；（2）各研究使用的配方奶粉品牌不同，各品牌奶粉在能量、蛋白質含量、碳水化合物、脂肪等方面種類及含量不同；（3）雖然納入的試驗中表明使用了雙盲，但因為水解蛋白配方奶在氣味及口感方面與整蛋白配方奶不同，有時候對家長及醫護人員無法真正做到施盲；（4）納入文獻數量及樣本量較少，部分影響患兒結局的指標難以進行有效合并。

綜上，本Meta分析顯示，與整蛋白配方奶相比，預防性早期使用水解蛋白配方奶可能可減少早產兒NEC和喂養不耐受的發生，同時滿足早產兒的體格生長所需。但目前檢索出的文獻數量及證據質量有限，尚不能支持常規在早產兒中預防性使用水解蛋白配方奶，仍需更多大樣本、多中心隨機對照試驗進一步驗證。