小劑量克賽聯合百令膠囊對微小病變型NS的療效*

王婭敏 劉智美 茍玉竹 薛蓮

(四川大學華西醫院腎內科,四川 成都 610000)

腎病綜合征(Nephritic syndrome，NS)病因較復雜，可能由其它疾病引發，也可能由患者自身腎炎病情進展發生急性感染造成，由于腎臟組織受損、功能失調，患者會出現蛋白尿、水腫、高脂血癥等癥狀[1-2]。微小病變型NS是原發性NS的常見類型之一，臨床通常以糖皮質激素類藥物治療為主，除服用保護腎功能的治療藥物之外，考慮到患者內環境代謝紊亂、體內纖溶機制受損等因素對血凝狀態的不利影響，還應適當使用抗凝藥物降低血液高凝風險，否則可能加重腎小球損傷，甚至引發血栓生成[3-4]。百令膠囊是中成藥制劑，不僅能夠促進受損腎臟組織恢復、調節人體免疫功能，還具有一定的血脂調控作用，有利于改善人體血凝狀態，在腎臟疾病中應用廣泛[5]，但中成藥起效較慢，作用效果也相對溫和。克賽是臨床常用的抗凝注射藥物，常用于預防靜脈血栓，可顯著改善人體內血流動力學狀況[6]。本研究將克賽與百令膠囊聯合使用，觀察其對于微小病變型NS的影響效果，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年4月～2020年5月于本院就診的90例微小病變型NS患者，按隨機數表法分為觀察組(45例)和對照組(45例)。觀察組中男26例，女19例；年齡24～68歲，平均(46.28±4.15)歲；病程3個月～3年，平均(1.21±0.35)年。對照組中男24例，女21例；年齡25～70歲，平均(47.33±4.62)歲；病程2個月～4年，平均(1.33±0.47)年。兩組基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。納入標準：①符合《內科學》[7]相關診療標準，經血常規、尿液檢測確診。②均為原發性NS，病理穿刺分型結果均為微小病變型NS。③血液檢測結果提示處于高凝血風險狀態，纖維蛋白原(FIB)>4.0 g/L，部分凝血活酶時間(APTT)較標準值縮短>10 s，D-二聚體(D-D)>0.5 mg/L，血小板計數>300×109/L，以上條件滿足2項及以上異常。④精神正常，配合服藥治療。⑤本研究由醫學倫理委員會審批通過，患者及家屬簽署同意書，符合2013年修訂的《赫爾辛基宣言》。排除標準：①繼發性NS。②合并其他原因造成的腎功能異常。③心、肺、肝嚴重損傷。④患者自身免疫疾病或免疫功能缺陷。⑤藥物過敏者。⑥凝血功能障礙或先天功能不足者。⑦合并惡性腫瘤。⑧病情危急，需持續監護治療的重癥患者。⑨處于妊娠期或哺乳期的女性患者。⑩明顯出血傾向者。同期接受其它同類型藥物治療。

1.2 治療方案 兩組予常規治療，包括基本的營養支持、補液穩定內環境，同時針對性給予基礎代謝疾病藥物，適當使用抗感染藥物，常規服用糖皮質激素，皮下注射低分子肝素鈣進行預防性抗凝治療，并對癥進行利尿消腫處理，患者治療期間需配合保持清淡飲食、嚴格控制水鹽攝入。對照組服用百令膠囊(杭州中美華東制藥有限公司生產，國藥準字Z10910036)，1 g/次，3次/d。觀察組在對照組基礎上同時應用克賽即依諾肝素鈉注射液(成都百裕制藥股份有限公司生產，國藥準字H20170269)，以4000U/次的小劑量皮下注射給藥，1次/d，連續14 d。兩組均治療3個月。

1.3 觀察指標 ①臨床療效[8]：顯效：24 h尿蛋白(24 h Pro)測定結果<0.3 g/24 h，腎功能損傷指標水平恢復正常范圍，患者水腫等臨床癥狀明顯好轉；有效：24 h Pro測定結果在0.3～3.5 g/24 h范圍內，腎功能損傷指標有所改善，患者水腫等臨床癥狀部分好轉；無效：24 h Pro測定結果≥3.5 g/24 h，腎功能損傷指標水平無明顯變化，患者水腫等臨床癥狀無好轉甚至惡化。總有效率=顯效率+有效率。②腎功能指標：分別采集兩組治療前后晨間空腹靜脈血5 mL，離心分離得到血清，本研究所使用儀器為AU5800全自動生化分析儀，對兩組血清樣本進行檢測，比較血肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)、β2微球蛋白(β2-MG)水平變化；采集兩組治療前后24h尿液樣本，通過加熱乙酸法測定24 h Pro定量。③凝血指標：使用PUN-2048B雙通道血凝分析儀測定兩組血清樣本中凝血酶時間(TT)、APTT、血漿凝血酶原時間(PT)、FIB、D-D水平變化。④血液流變學：使用MVIS-2015血液流變分析儀測定兩組血清樣本中全血高切、低切粘度及血漿粘度變化。⑤免疫功能：應用流式細胞儀測定兩組外周血液樣本中CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平并比較。⑥記錄兩組藥物不良反應。

1.4 統計學分析 使用統計學軟件SPSS22.0處理數據。計數資料用率(%)表示，行2檢驗；計量資料用均數±標準差表示，行t檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組治療總有效率高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 [n(×10-2)]

2.2 兩組患者腎功能指標比較 治療前，兩組Scr、BUN、β2-MG、24 h Pro水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組Scr、BUN、β2-MG、24 h Pro水平均較治療前降低，觀察組Scr、BUN、β2-MG、24 h Pro水平均低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者腎功能指標比較

2.3 兩組患者凝血指標比較 治療前，兩組TT、APTT、PT、FIB、D-D水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組TT、APTT、PT均較治療前升高，FIB、D-D均較治療前降低，觀察組TT、APTT、PT均高于對照組，FIB、D-D低于對照組(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者凝血指標比較

2.4 兩組患者血液流變學指標比較 治療前，兩組全血高切、低切粘度及血漿粘度比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組全血高切、低切粘度及血漿粘度均較治療前降低，觀察組全血高切、低切粘度及血漿粘度低于對照組(均P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者血液流變學指標比較

2.5 兩組患者免疫功能因子比較 治療前，兩組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均較治療前升高，CD8+水平較治療前降低，觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于對照組，CD8+水平低于對照組(均P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者免疫功能因子比較

2.6 兩組患者不良反應發生率 兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)(見表6)。所有不良反應未加干涉，均于3～5 d內自行消失。

表6 兩組患者不良反應發生率比較 [n(×10-2)]

3 討論

微小病變型NS病因較復雜，可能由多項因素共同影響導致發病，患者通常除腎臟功能損害之外，還可能存在血凝狀態和基礎代謝異常等問題，患者體內蛋白質等營養物質的大量流失和腎臟所受感染會刺激人體免疫系統功能，使免疫介導的炎癥呈進行性發展[9-10]，進一步擴大病情影響，因此治療難度較大。目前臨床治療微小病變型NS的主要方向是利用激素類藥物降低人體內炎癥水平，同時調節免疫應答保護受損組織[11]，但西醫常規藥物作用途徑單一，對于已出現高脂血癥等癥狀表現的微小病變型NS患者，還需要服用相關藥物輔助身體機能恢復，否則停藥后難以穩定內環境平衡，疾病可能會再次復發[12-13]。

中醫根據微小病變型NS癥狀表現，將其病因歸于脾腎氣虛所致，應給予具有滋陰補腎功效的藥材進行調養[14]。百令膠囊主要由人工蟲草菌粉制得，冬蟲夏草是我國中醫學診療中常用的名貴藥材，其主要功效為補腎益精，可治諸虛百損[15]。藥理學研究顯示，冬蟲夏草中所提取出的蟲草素等有益成分與抗生素效果相似，不僅可抗菌消炎，還能夠降糖降脂、調節免疫，同時具有抗氧化等療效[16-18]。已有研究將百令膠囊應用于NS的治療中，該藥物對脂質代謝的調控效果已得到確證。

克賽是依諾肝素鈉注射液的商品名稱，屬于低分子肝素鈉，能夠特異性抑制凝血相關酶作用達到抗凝效果。然而過度使用低分子肝素鈉可能引起出血事件[19]，白亞杰等[20]學者使用低劑量低分子肝素治療NS患兒，發現低劑量用藥與高劑量用藥療效相近，且安全性更好。本研究將小劑量克賽與百令膠囊聯合應用于微小病變型NS患者的治療中，結果顯示，觀察組療效優于對照組，且觀察組腎功能恢復情況更佳，差異有統計學意義，與既往研究結果相似。微小病變型NS患者腎臟所受損傷一部分來源于病菌感染的破壞，一部分來源于人體免疫系統作用于腎臟內固有細胞和組織的過敏反應，克賽主要通過增強抗炎效果、促進膠原蛋白生成、修復受損腎小球基底膜實現對人體腎臟的保護[21]。蛋白尿的出現與腎小球濾過功能異常相關[22]，克賽聯合百令膠囊促進了腎小球濾過膜電荷屏障的恢復和受損血管的再生，患者受損腎臟可盡快修復。

微小病變型NS患者出現高凝血狀態的原因在于受損腎臟持續激活凝血機制，高脂血癥會增加血液粘稠度，同時患者體內脂質代謝異常是形成血栓的危險因素[23-24]，血栓生成或脫落后易堵塞微小動脈，影響腎臟供血并加重病情[25]，因此需要進行抗凝處理以避免高凝血帶來的一系列風險事件。高凝血風險患者通常體內凝血酶活性較強，作用時間短，FIB、D-D等參與凝血的相關因子含量較高，凝血速度快；觀察血液流變情況還可發現，微小病變型NS患者血液粘稠度較高，不利于血液流動循環。本研究結果顯示，經小劑量克賽聯合百令膠囊治療后，觀察組患者TT、APTT、PT高于對照組，FIB、D-D低于對照組，全血高切、低切粘度及血漿粘度均低于對照組，差異有統計學意義。克賽可抑制凝血酶原的激活，學者[26]研究發現肝素可顯著改善NS患兒高凝狀態，與本研究結果一致。將克賽與百令膠囊聯合使用，可在百令膠囊降脂基礎上進一步加強對患者血凝風險的調控效果，對改善患者血液粘稠度有積極影響。

通過測定T淋巴細胞亞群可直觀地獲取微小病變型NS患者的免疫功能信息，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平代表人體免疫功能強度，CD8+水平則在機體受感染時顯著升高[27]。本研究結果顯示，經小劑量克賽聯合百令膠囊治療后，觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于對照組，CD8+水平低于對照組，差異有統計學意義。此結果說明克賽聯合百令膠囊免疫調節效果更為顯著，其原因可能在于克賽能夠加強抗炎效果，限制炎癥進展。該方案實施過程中未發現患者對藥物產生嚴重不良反應，兩組不良反應發生率無明顯差異，說明小劑量克賽安全性較好，可與百令膠囊聯用。

4 結論

本研究結果提示，小劑量克賽聯合百令膠囊治療微小病變型NS效果顯著，對于患者腎功能恢復、高凝血狀態、血液粘稠度及免疫功能改善有積極影響，藥物安全性好。