達格列凈片對老年2型DKD合并高血壓患者尿蛋白的影響*

王會鑫 楊再剛 周正 陳玉娟 岳欣閣 喬磊

(鄭州大學第一附屬醫院老年內分泌科，河南 鄭州 450000)

2型糖尿病(Type 2 diabetes,T2DM)與高血壓病(Hypentension,HTN)是危害人類健康的最常見的兩大疾病，二者常共同存在。糖尿病腎病作為最常見的微血管并發癥之一，會隨著糖尿病病程延長和高血壓的存在而損害心腎功能。尿白蛋白升高是糖尿病腎病的早期標志[1-2]，隨著糖尿病腎病病程延長和病情加重，尿蛋白排泄也會逐漸增加。作為一種新型的降糖藥物，鈉-葡萄糖同向轉運蛋白2抑制劑(SGLT2i)不依賴胰島素的分泌而降糖。其作用機制是通過腎小球濾過功能減少腎小管對葡萄糖重吸收，將體內多余的葡萄糖排出體外[3-6]。既往研究[7-8]顯示，作為SGLT2i的代表，達格列凈片可以降低早期2型糖尿病患者的空腹血糖、體重及血壓，降低2型糖尿病腎病(Diabetic Nephropathy,DKD)患者尿蛋白排泄率(Urinary protein excretion rate,UACR)，保護糖尿病患者的腎功能，延緩慢性腎臟病的進展[9]。在老年2型糖尿病腎病合并高血壓患者中，應用達格列凈治療對尿蛋白排泄及血壓控制的影響證據不足，故本研究探討達格列凈在老年2型糖尿病腎病合并高血壓患者中的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年12月～2019年12月于我院住院的老年2型糖尿病腎病合并高血壓病患者186例，根據有無使用達格列凈治療將患者分為達格列凈組和對照組，每組各93例[通過傾向性評分匹配法(PSM)將基線數據進行1∶1匹配]。納入標準：①所有入選受試者均符合2型糖尿病腎病診斷標準[10]：即至少連續3個月的尿白蛋白排泄率≥30 mg/g(UACR≥30 mg/g)或腎小球濾過率(eGFR)<60 mL/min·1.73 m2。②入選者≥60歲。③ eGFR≥45 mL/min·1.73 m2。④所有患者在治療前均未受過正規降糖方案治療。排除標準：①患有腫瘤、癌癥、休克或處于化療期間患者。②有急性胰腺炎、急性胃腸道疾病患者。③有急慢性肝損傷、轉氨酶明顯升高(ALT>40或高于正常值2～3倍以上)患者。④慢性腎臟病(CKD)，腎小球濾過率<45 mL/min·1.73 m2及腎衰患者。⑤對達格列凈藥物過敏或不能耐受患者。⑥1型糖尿病患者及特殊類型糖尿病患者。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 納入患者的資料包括性別、年齡、體重、身高、尿蛋白排泄率(UACR)、血壓、空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、腎小球濾過率(eGFR)等。

1.2.2 實驗室檢查 所有患者入院后均經過隔夜空腹，第二日清晨抽取靜脈血送檢：檢測(羅氏生產的cobas8000儀器使用電化學發光法)血常規、肝腎功能、電解質等，arkary生產的全自動糖化分析儀使用高效液相色譜法檢測糖化血紅蛋白。使用電化學發光法(羅氏的cobas8000儀器)檢測24 h尿、尿白蛋白肌酐比、尿微量白蛋白。

1.2.3 分組治療方式 本研究為回顧性隊列研究，通過傾向性評分匹配法將所有患者的性別、年齡、體重、身高、尿蛋白排泄率(UACR)、血壓、空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、腎小球濾過率(eGFR)等進行評分匹配，通過1∶1的匹配方法篩選出186例(達格列凈組與對照組均為93例)。達格列凈組：給予達格列凈片治療(10 mg qd)(阿利斯康公司，國藥準字J20170040)治療，血糖不達標者加用胰島素(20～40 U/天)或二甲雙胍片(1000～2000 mg/天)或(和)阿卡波糖片(50 mg/天)治療。用藥劑量(達格列凈除外)根據患者血糖水平進行調節，原則上與起始治療方案一致。對照組：主要使用胰島素(20～40 U/天)，血糖不達標者加用二甲雙胍片(1000～2000 mg/天)或(和)阿卡波糖片(50 mg/天)治療。用藥劑量根據患者血糖水平進行調節，原則上與起始治療方案一致。

1.2.4 療程及觀察隨訪 所有入組患者自2018年12月起進行為期1年的治療與觀察，至2019年12月觀察隨訪結束。分別收集2018年12月及2019年12月兩組患者治療前后的臨床資料進行對比：24 h尿蛋白量、UACR變化作為主要結果，eGFR、HbA1c、體重和血壓等變化為次要結果。記錄2018年12月～2019年12月治療期間所有患者發生的首要終點事件和不良事件，首要終點事件包括：急性心衰、急性心梗行PCI術入院事件和急性腦梗塞事件。不良事件包括：泌尿系統感染、下肢截肢。

2 結果

2.1 兩組患者基線資料比較 兩組性別、年齡、24 h尿蛋白、尿白蛋白肌酐比、血壓、白蛋白、低密度脂蛋白、糖化血紅蛋白、空腹血糖等基線資料比較，差異無統計學意義(均P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般基線比較

2.2 尿蛋白水平、體重、血壓、血糖及腎小球濾過率等參數水平 24 h尿蛋白、尿微量白蛋白、尿白蛋白肌酐比、BMI、收縮壓在治療1年后兩組比較差異有統計學意義(均P<0.05)；達格列凈組治療1年后24 h尿蛋白、尿微量白蛋白、尿白蛋白肌酐比、BMI、收縮壓、糖化血紅蛋白、空腹血糖及舒張壓較治療前差異有統計學意義(均P<0.05)；對照組治療1年后腎小球濾過率、糖化血紅蛋白、空腹血糖及舒張壓較治療前差異有統計學意義(均P<0.05)。見表2～4。

表2 兩組患者治療1年后對比

表3 達格列凈組治療1年前后指標的對比

表4 對照組治療1年前后指標的對比

2.3 兩組患者治療期間結局事件發生的多因素生存分析

2.3.1 兩組患者治療1年期間結局事件的發生率 1年內達格列凈組累計發生泌尿系統感染及下肢截肢事件的概率與對照組相比差異無統計學意義(P>0.05)；達格列凈組發生心腦血管事件的概率與對照組相比明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療1年期間結局事件的發生率[n(×10-2)]

2.3.2 兩組患者治療后1年隨訪時發生累計首要終點事件及累計不良事件的生存分析 以各個基線資料為自變量，1年內的累計首要終點事件是否發生和時間為因變量，進行Kaplan-Meire分析，結果顯示：達格列凈組與對照組在1年內心肌梗死及腦卒中的累計發生率分別為3.23%、18.28%，達格列凈組有明顯的保護作用(P=0.003，HR=0.157, 95%CI0.039～0.790)。以各個基線資料為自變量，1年內的累計不良事件是否發生和時間為因變量，進行Kaplan-Meire分析，結果顯示：達格列凈組與對照組相比兩組人群在1年內不良事件的累計發生率分別為10.75%、11.83%，不額外增加泌尿系統感染及下肢截肢事件的發生(P=0.811，HR=0.901, 95%CI0.383～2.121)。

3 討論

24 h尿蛋白或UACR反映了糖尿病腎病(DKD)的嚴重程度，為糖尿病腎病臨床分期提供診斷依據，還可以預測糖尿病患者發生心血管不良事件的發生率。Neal等[11]的研究指出，減少尿蛋白可以保護糖尿病患者的腎臟和心血管系統。本研究顯示，應用達格列凈更能在有效控制血糖的基礎上降低住院患者的24 h的尿蛋白及UACR，這種降低并不受其他種類降糖藥影響[12]，這與之前研究[13-18]結果相似。作為反映腎功能的硬性指標，eGFR會隨著年齡增加、糖尿病病程延長等因素影響而逐漸下降[19]。本次研究對象均為老年患者，具有群體的特殊性，同時伴有高血壓、高血糖等危險因素，腎功能惡化程度會進一步加重，發現在對照組中，未使用保護腎功能藥物的老年患者eGFR較治療前整體水平降低。經過1年的達格列凈治療的老年患者中，并未發現eGFR的明顯降低，且對于45 mL/min·1.73 m2

本研究發現，與對照組相比，達格列凈組老年患者收縮壓和脈壓差明顯下降，而舒張壓未見明顯變化。這可能與達格列凈可以改善RAAS系統活性，改善老年患者的血管壁彈性，增加血管壁順應性有關[20]。考慮隨著患者血壓的改善，尤其是收縮壓的下降，可以減輕對糖尿病腎病患者的腎臟靶器官損傷，同時減少尿蛋白的排出，保護腎功能[21]。與達格列凈在成年人群體觀察到的結果不同，本研究并未觀察到老年患者舒張壓的明顯變化，考慮這可能是因為老年患者舒張壓基礎值較低，且血管壁彈性改善，故而舒張壓變化不明顯所致。此外，觀察發現，不管是否聯合了胰島素或二甲雙胍等治療，使用達格列凈的患者BMI較對照組均有顯著的下降，與前人的研究結果相同[12]。這可能是由于達格列凈不依賴胰島素而發揮其作用，或許有助于改善胰島素治療引起體重增加帶來的不利影響[16,22-24]。因此得出，達格列凈可有效控制尿蛋白排泄，且對體重減輕及血壓改善均有益處。有研究[13-16]指出,使用達格列凈會造成泌尿生殖系統感染增加，但在本研究中發現，使用達格列凈并不增加新生或再發糖尿病下肢截肢或泌尿系統感染的發生率。這與另一部分研究結果[25-26]相近，提示臨床使用達格列凈藥物在泌尿系統感染、下肢截肢等事件方面的擔心可能是不必要的。本研究還發現，盡管實驗組部分患者同時應用了胰島素或二甲雙胍等降糖藥，在1年內累計發生或再發心腦血管事件的概率仍然明顯減少，證實達格列凈對2型糖尿病合并高血壓患者的心腦血管事件發生減少有益，可能與胰島素或二甲雙胍等降糖藥并不影響達格列凈對心腦血管事件的益處有關，這與一項關于達格列凈的58項研究分析中的結果相一致[12]。但本研究并未對降低尿蛋白與減少老年2型糖尿病腎病患者的心腦血管事件發生率之間的關系進行分析，這有待進一步研究。

本研究有以下優勢：①本次研究是針對中國老年2型糖尿病人群的研究，較國內外研究具有群體特殊性。②老年2型糖尿病人群具有多種疾病共存、多種藥物共用等特點，在此基礎上使用達格列凈，可改善老年患者共病不良狀態，減少多種危險因素帶來的危害，減輕多藥使用不良反應，提高老年患者服藥依從性。③本研究相較于以往國內對達格列凈的研究發現，其對心腦血管終點事件結局的改善同樣起到了顯著效果。本研究不足之處在于：樣本量相對較少；作為為臨床回顧性研究，對患者群體的納入及控制不強，未來仍需進行大樣本前瞻性研究進行觀察。

4 結論

本研究結果提示，使用達格列凈可以有效降低老年2型糖尿病腎病合并高血壓患者的尿蛋白排泄，且不影響腎小球濾過，對腎功能有保護作用。同時降低老年2型糖尿病腎病合并高血壓病患者的糖化血紅蛋白，改善血糖控制，降低血壓，減輕體重，減少心腦血管事件的發生率。