MHD患者血清鳶尾素及SOST水平與心臟瓣膜鈣化的關系*

費敏 熊琳 康婷 溫向瓊 吳蔚樺 歐三桃

(1.西南醫科大學附屬醫院腎病內科，四川 瀘州 646000；2.四川省腎臟疾病臨床醫學研究中心， 四川 瀘州 646000)

慢性腎臟病(Chronic kidney disease, CKD)已成為威脅人類的重大公共健康問題，影響全球 10%～16%的成年人口[1]。維持性血液透析(Maintenance hemodialysis,MHD)是終末期腎病患者主要的腎臟替代治療方式，心血管疾病是MHD患者的常見并發癥和主要死因。研究表明，血管鈣化是MHD患者心血管系統事件的獨立危險因素，包括動脈鈣化[2]和心臟瓣膜鈣化等[3]，嚴重影響患者生活質量及生存率，導致不良預后[4]。鳶尾素是近年來新發現的由運動誘導產生的一種肌肉因子，研究表明鳶尾素可以誘導成骨細胞分化和增殖[5]，增加皮質骨量，促進骨的生成[6-8]，參與血管鈣化。血清骨硬化蛋白(Sclerostin, SOST)是近年發現的一種新型骨代謝調節因子，研究表明，SOST可通過內分泌和旁分泌作用調節Wnt/β-鏈蛋白信號通路和骨形態發生蛋白信號通路，參與血管鈣化這一過程。本研究擬探討血清鳶尾素、血清SOST水平與MHD患者CVC的關系，旨在尋找評估MHD患者CVC的血清學標志物。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2020年01月～2020年12月150例在西南醫科大學附屬醫院血液透析室行MHD患者的臨床資料。納入標準：①年齡18～80歲。②規律血液透析時間 3 個月及以上。③透析方案，所有患者均使用鈣為1.5 mmol/L的碳酸鹽透析液，每周2～3次，每次4 h，血流速度200～250 mL/min，透析液流速 500 mL/min，Kt/v≥1.2。④所有患者均知情并同意。排除標準：① 存在先天性瓣膜畸形、風濕性心臟瓣膜病或行人工瓣膜置換者。② 合并嚴重心功能不全、嚴重肝病、惡性腫瘤或結核。③近3個月內出現嚴重感染者。 ④既往或現存精神疾病史者。⑤臨床資料及各項檢查不完善者。⑥對本研究不配合，中途退出者。最終納入的MHD患者根據超聲心動儀檢測按其是否發生CVC分為兩組，心臟瓣膜鈣化者設為鈣化組(n=49)，非心臟瓣膜鈣化者設為非鈣化組(n=101)。本研究經西南醫科大學附屬醫院倫理委員會批準進行(倫理批準號：KY2020209)。

1.2 一般臨床資料和實驗室指標 收集MHD 患者性別、年齡、原發病、透析齡等一般臨床資料。所有患者均于透析當日清晨抽取非內瘺側空腹靜脈血5 mL，送至我院檢驗科和核醫學科，檢測C 反應蛋白(CRP)、血鈣(Ca2+)、血磷(P3+)、血鎂(Mg2+)、尿素(BUN)、肌酐(Scr)、尿酸(UA)、腎小球濾過率(GFR)、血清白蛋白(Alb)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TGs)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、堿性磷酸酶( ALP)、25-羥維生素D3(25-(OH)Vitamin D3)、全段甲狀旁腺激素(iPTH)等指標。采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測患者血清鳶尾素及血清SOST水平，檢測試劑盒購置于睿信生物科技有限公司，相關操作按說明書要求進行。根據公式計算鈣磷乘積(Ca×P)，鈣磷乘積(mg2/dl2)=血鈣(mmol/L)×血磷(mmol/L)×4×3.1。當血白蛋白濃度<40 g/L時，應用公式計算矯正鈣，矯正鈣(mmol/L)=總血鈣(mmol/L)+0.02×[40-白蛋白(g/L)]。

1.3 心臟瓣膜鈣化的評估 根據 2009 年改善全球腎臟病預后組織(KDIGO) 建議，采用心臟彩色多普勒超聲檢查CVC情況。由我院超聲科一名有經驗的醫師對受試者行心臟彩色超聲檢查，評估受試者CVC情況。CVC定義為主動脈瓣、二尖瓣中 1 個或多個瓣尖明亮回聲大于1mm，以此標準檢測瓣膜鈣化的敏感性和特異性分別為 76%和 89%～94%[9]。

2 結果

2.1 一般資料及心臟瓣膜鈣化情況 納入者中男94例(62.67%)，女56例(37.33%)。原發病包括慢性腎小球腎炎58例(38.67%)，糖尿病腎病39例(26%)，高血壓腎病28例(18.67% )，多囊腎9例(6%)，腎病綜合征6例(4%)，抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)相關性腎炎3例(2%)，痛風性腎病2例(1.33%)，梗阻性腎病2例(1.33% )，IgA腎病1例(0.67%)，其他不明原因2例(1.33%)。鈣化組中單純二尖瓣瓣膜鈣化8例(16.33%)，單純主動脈瓣瓣膜鈣化33例(67.35%)，二尖瓣和主動脈瓣瓣膜聯合鈣化 8例(16.33%)。兩組性別比較差異無統計學意義(P>0.05)，鈣化組年齡、糖尿病患病率、透析齡高于非鈣化組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者實驗室指標的比較 鈣化組CRP、TC、TGs、LDL-C、血清矯正鈣、P3+、Ca×P明顯高于非鈣化組(均P<0.05)，鈣化組Mg2+低于非鈣化組(P<0.05)。兩組患者BUN、SCr、UA、GFR、ALB、HDL-C、ALP、25-(OH)-VitD3、iPTH等指標比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者實驗室指標比較

2.3 兩組患者血清鳶尾素和血清SOST水平比較 鈣化組患者血清鳶尾素水平低于非鈣化組，而血清SOST水平高于非鈣化組，差異均有統計學意義(P<0.01)，見表3。

表3 兩組患者鳶尾素、SOST比較

2.4 MHD患者心臟瓣膜鈣化獨立危險因素分析 MHD患者CVC的多因素Logistic回歸分析，以心臟瓣膜是否鈣化為因變量，以表1 、表2和表3中單因素分析有意義的指標(年齡、糖尿病患病率、透析齡、CRP、TC、TGs、LDL-C、血清矯正鈣、P3+、Ca×P、血清SOST、鳶尾素)為自變量，經二分類Logistic回歸分析發現，年齡、透析齡、HDL-C(血清矯正鈣、P3+、血清SOST是MHD患者發生CVC的獨立危險因素，血清鳶尾素是MHD患者CVC的保護因素，見表4。

表4 Logistic回歸分析MHD患者心臟瓣膜鈣化的相關危險因素

3 討論

心血管事件是CKD患者常見的并發癥及首要死亡原因，其發病率明顯高于普通人群[10]，而血管鈣化是導致CKD患者心血管事件的主要因素[11]。其中，CVC是血管鈣化的標志[12]，據報道，MHD患者CVC發生率為24.2%～65%[13-14]，可反映機體軟組織鈣化的情況，是預測MHD患者心血管事件和全因死亡的獨立危險因素[15]。因此，早期發現并尋找特異性強的CVC標志物對有效提高診斷效率及防治CVC，提高CKD患者的生存質量并降低死亡率有較高價值。

鳶尾素與慢性腎臟病、糖尿病、高血壓、心力衰竭、冠心病等多種慢性疾病及心血管系統疾病的發生發展相關[6]。近年來，發現血清鳶尾素與血管鈣化有著密切關系，鳶尾素可以誘導成骨細胞分化，增加皮質骨量，促進骨骼形成，因此可能是心血管鈣化的抑制劑[16]。LEE等[17]發現鳶尾素與維持性腹膜透析患者頸動脈鈣化有密切聯系。王雪梅、李大勇等[18-19]發現低血清鳶尾素水平可能是MHD患者并發腹主動脈鈣化的危險因素，推測其可能與低水平血清鳶尾素增加鈣沉積、磷代謝紊亂、繼發性甲狀腺功能亢進有關。近年來的研究表明，鳶尾素可增加血管內皮細胞一氧化氮的產生[20]，發揮血管內皮保護作用，抑制內皮細胞炎癥反應，減少內皮細胞的凋亡與氧化應激[21]， 并可以促進血管生成來維持血管內皮細胞功能穩態[22]。鳶尾素可能通過上述機制影響血管內皮細胞的功能進而參與血管鈣化的發生、發展。本研究發現血清鳶尾素與MHD患者CVC的發生密切相關，血清鳶尾素可能成為CVC診斷及防治的靶點，但其參與調節心血管鈣化的具體機制需進一步研究。

近年來，SOST在CKD患者骨-礦物質代謝紊亂及血管鈣化中的作用及機制成為國內外研究熱點，SOST作為 Wnt/β-鏈蛋白信號通路的阻滯劑，在骨代謝及血管鈣化形成過程中發揮重要作用[23]。多項研究[24]發現，血清SOST與CKD患者心血管相關死亡和全因死亡密切相關。Pelletier等[25]發現高水平的血清SOST是MHD患者嚴重AAC的獨立危險因素，該項研究認為血清SOST可以作為MHD患者心血管疾病的血清學標志物。一項研究發現，高血清SOST水平是CKD患者發生CVC的獨立危險因素,其他研究也支持這一結果[26-27]。本研究與上述研究結果一致。但一項納入非透析CKD患者的橫斷面研究發現低水平的血清SOST是主動脈鈣化的危險因素，提示血清SOST可能是血管鈣化的保護性因素。其可能的機制是SOST通過阻斷 Wnt/β-連環蛋白信號通路的傳導[28-29]，抑制成骨細胞分化、促進成骨細胞凋亡、降低骨轉化率，最終抑制骨的形成。故血清SOST與血管鈣化的關系，還需要進一步的研究。此外，本研究發現，低密度脂蛋白膽固醇、矯正血鈣、血磷等是CVC的獨立危險因素，與既往研究相符[30]。在血脂與CVC的相關研究中，國內學者[31]研究顯示，膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白是CVC的危險因素，脂代謝紊亂可通過激活炎癥反應、氧化應激反應等途徑參與血管鈣化。因為血管鈣化是鈣鹽在血管處的沉積，與鈣磷不平衡釋放有直接關系。隨著CKD患者病情進展，腎臟排泄磷的功能降低，導致高磷血癥，高血磷可誘導血管平滑肌細胞向成骨細胞轉化，可引起血管、瓣膜及軟組織發生鈣化。此外，高磷血癥刺激iPTH分泌，導致繼發性甲狀旁腺功能亢進，而含鈣磷結合劑及活性維生素D的使用，促進了腸道吸收鈣、磷，增大了鈣負荷。故在臨床上對于維持性血液透析的患者血脂、血鈣、血磷的控制和透析管理至關重要。但由于本研究入選樣本量較少，所收集的實驗室數據均為一次性結果，且為單中心研究，可能存在結果偏倚，其結論需進一步擴大樣本進行評估。

4 結論

本研究結果提示,血清SOST、血清鳶尾素與MHD患者CVC密切相關，血清SOST是MHD患者CVC的獨立危險因素，血清鳶尾素為其保護因素，血清鳶尾素及SOST可能作為MHD患者血管鈣化新的血清學標記物，今后還需要更全面系統的研究來探索血清鳶尾素、血清SOST水平與MHD患者血管鈣化的關系及具體機制。