按照損傷控制原則改進ALPPS手術的可行性及效果*

孔亞林 李捷 孔令紅 趙剛 王成 趙靜 何曉軍 韓旭 劉承利

(1.空軍軍醫大學附屬空軍特色醫學中心肝膽外科,北京 100142；2.淄博市中心醫院肝膽外科，山東 淄博 255036)

根治性切除是唯一明確可以治愈肝臟惡性腫瘤的方法，但由于殘肝不足的可能性，根治性切除手術受到了嚴重制約[1-2]。聯合肝臟離斷和門靜脈結扎的分期肝臟切除術(Associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS)可以誘導殘余肝臟體積加速生長，拓寬了根治性切除的適應證，降低了術后肝功能衰竭的風險[3-4]。然而，由于圍術期高死亡率和并發癥高發生率，ALPPS一直伴隨著巨大爭議。從2015年以來，由空軍軍醫大學附屬空軍特色醫學中心(原空軍總醫院)聯合淄博中心醫院共同制定并實施了ALPPS風險控制策略，取得了理想的效果。本研究回顧性分析了近5年施行損傷控制性ALPPS手術的經驗，目的是闡明ALPPS在治療復雜肝臟惡性腫瘤中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015年3月1日～2020年2月29日期間在空軍特色醫學中心(原空軍總醫院)和淄博中心醫院合作進行損傷控制性ALPPS手術患者65例的臨床資料。患者根據臨床表現、實驗室檢查及影像學檢查明確診斷，并經病理證實。本研究中的每位患者都自行做出最終選擇并簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標準 除常規術前評估外，將Child-Pugh肝功能分級聯合終末期肝病評分系統用于術前肝功能評估。C級肝功能或MELD評分超過24分的患者均被排除。ALPPS手術對殘余肝臟體積要求：①正常肝臟情況下，殘余肝臟體積/標準肝臟體積<30%。②異常肝臟情況下，殘余肝臟體積/標準肝臟體積<40%。③結直腸癌肝轉移未行肝臟灌注化療時殘余肝臟體積/標準肝臟體積<20%，或者行肝臟灌注化療后 殘余肝臟體積/標準肝臟體積<30%。此外，對殘余肝臟體積還要求：①正常肝臟情況下殘余肝臟體積/體重<0.5%。②異常肝臟情況下殘余肝臟體積/體重<0.8%。每例患者均行肝臟活檢及病理檢查，并根據NASH CRN評分系統評估肝臟狀況[5-6]：F0=無纖維化；F1=竇周或匯管區周圍纖維化；F2=竇周和匯管區周圍纖維化；F3=橋接纖維化；F4=肝硬化。異常肝臟定義為F≥2。最后，聯合吲哚菁綠血漿代謝率檢驗，將ALPPS的納入標準設定為[(殘余肝臟體積/標準肝臟體積)×吲哚菁綠血漿代謝率]<5%[7-8]。術前測定功能性殘肝體積，并與影像學計算的理論殘肝體積進行對比。排除標準：①殘肝上存在不可切除的腫瘤病灶。②肝外存在不可切除的腫瘤病灶。③肝硬化合并嚴重的門脈高壓。④無法達到R0切除的肝臟惡性腫瘤。⑤患者對麻醉或手術不能耐受。手術并發癥按照Clavien-Dindo分級方法， IIIb級以上確定為嚴重并發癥[2,9-10]。

1.3 術前殘肝體積的精準評估及手術規劃 按照Stevenson公式和Urata公式計算體表面積及標準肝臟體積，利用64排螺旋CT為基礎的三維成像重建計算剩余肝臟體積[5]。通過3D處理軟件進行分析，采用區域生成法對肝臟、腫瘤、胰腺和脾臟進行三維重建，獲取額腫瘤與周圍毗鄰信息，遵循R0切除原則進行模擬手術。術前根據程氏標準、Michel標準和Nakamura標準對門靜脈、肝動脈、肝靜脈的解剖及變異進行精確評估，以實現腫瘤的完整切除[6]。利用內置軟件對肝臟三維模型進行分割和模擬手術，計算肝臟和腫瘤體積、切除肝臟體積以及剩余肝臟體積。

1.4 ALPPS的手術步驟 采用微波消融輔助下經腹腔鏡肝臟實質原位分離方法進行一期手術。前入路方式于近肝門處Glisson's鞘內分別解剖肝右動脈、門靜脈和膽管，建立肝后隧道后利用彈力帶懸吊肝臟，利用微波消融裝置 (Habib 4X, RITA 4401L, Angio Dynamics Inc，美國)在腹腔鏡超聲(EUP-OL334, ALOKA，日本)引導下行肝實質分離。對于擬行右半肝切除的患者，僅結扎門靜脈右側，肝實質沿正中裂右側向肝中靜脈右側切開；對于聯合S4段切除的患者，在左側門靜脈臍部右側切開肝臟實質，保留S1段門靜脈蒂；對于聯合S1段切除的患者，肝中靜脈左側切開肝臟實質并向靜脈導管延伸，保留尾狀門脈蒂；對于計劃行右側肝臟楔形切除術的患者，肝實質的斷面略偏向于右側門脈分支主干的右側，并結扎右側門脈段間分支而保留門脈蒂[7]。手術規劃(見圖1)。Habib 4X的工作功率設定為70～80瓦，每個點的消融時間為3～6分鐘，點對點距離為2.5～3cm，深度剛好到達彈力懸吊帶的前壁。以0號可吸收線(PDS)作為肝右動脈、右膽管和肝后隧道的標記。二期手術采用開放式手術方法。采用沿右肋緣下反L形切口，入腹后離斷肝右動脈和右側膽管，將標記為肝后隧道的PDS線提起后沿分界線行肝部分切除術，切除一期術后萎縮的肝葉。

1.5 一期術后肝臟體積及功能性肝臟體積的測算 一期術后第7天開始行CT檢查計算殘肝體積，每隔6～8天重復一次，直到殘肝體積及殘肝體積/體重達到進行二期手術的安全標準。計算動力學生長速率(KGR)，即初始體積評估時的肝臟增生程度除以一期手術后的周數[8]。ALPPS術前及一期手術后1周，使用Symbia T16掃描儀(德國西門子)，以肌醇-6-磷酸酯鈉作為顯影劑進行SPECT檢查評估功能性殘肝體積。

1.6 術后隨訪 患者出院后每4～6周例行隨訪一次，直至患者死亡或研究結束。記錄患者的病史、體格檢查和實驗室檢查結果。

2 結果

2.1 患者一般資料 65例患者符合ALPPS納入標準，其中60例患者完成了損傷控制性ALPPS手術。其中位年齡27～61歲，男52例，女8例；肝癌44例，肝內膽管癌3例，結直腸癌肝轉移13例；乙肝病毒感染45例；腫瘤大小約8.2～18.6cm3；腫瘤數目1～5個；腫瘤分布右肝葉47例，右肝葉+S1 5例，右肝葉+S4 8例；Child-Pugh分級A 53例，B 7例，C 0例。MELD評分11.7(3～17)。術前治療：TACE 17例，靜脈化療 9例，靶向藥物 3例，聯合治療12例。5例未能完成ALPPS的患者中，3例因術中發現對側肝臟多發轉移病灶未能完成Ⅰ期手術；2例患者按照損傷控制原則完成Ⅰ期手術，但因各種非臨床原因拒絕行Ⅱ期手術。

圖1 一期手術中的消融橫斷線

2.2 一期手術情況及并發癥 一期手術后常規給予藥物保肝治療后 5～7天肝功可恢復正常。平均手術時間156.8 min，平均出血量為165 mL。3例結直腸癌肝轉移患者在Ⅰ期術中發現保留側肝臟孤立性轉移癌，予以行術中微波消融治療，術中超聲評估治療效果滿意。34例患者出現各種并發癥，但無嚴重或危及生命的并發癥。7例患者因低蛋白血癥導致腹水或凝血異常行輸血漿治療。9例患者發生感染，表現為術后高熱、白細胞計數升高，其中6例經CT診斷為膽漏，采用超聲引導下經皮穿刺引流術治療后緩解，Clavien-Dindo分級為Ⅲa級。另外3例感染患者因為合并低白蛋白血癥和食欲差而給予腸外營養治療3～5天后緩解，連同接受輸血漿治療的7名患者，這10例患者按照Clavien-Dindo分級確定為Ⅱ級。2例患者因低蛋白血癥及腹水形成發生腹壁疝，給予局麻下行疝修補術及輸注白蛋白治療，Clavien-Dindo分級為Ⅲa級。見表1。

表1 ALPPS 一期術后的結果

2.3 術后殘肝體積的代償性增生 術前殘肝體積為(388.6±122.5)cm3，殘肝體積/標準肝臟體積為(33.2±8.6)%，殘肝體積/體重為(0.78±0.14)%。兩次手術的間隔時間為(16.4±5.7)d(中位17.6 d，范圍12～26 d)。二期手術前殘肝體積為(567.9±132.3)cm3， 殘肝體積/標準肝臟體積為(51.6±12.7)%，殘肝體積/體重為(0.94±0.22)%。增大體積為(179.3±72.4)cm3，增大比為(45.7±22.9)%。KGR為(13.2±7.6)cm3/d。ALPPS前的平均功能性殘肝比為34.7%，與術前相似。一期術后一周的平均功能性殘肝比為45.8%，與CT計算值相似(47.2%，P=0.376)。

2.4 二期手術情況及并發癥 15例患者行擴大的右側肝臟楔形切除術，32例患者行右半肝切除術，8例患者行聯合S4段切除，5例患者行聯合S1段切除術。平均手術時間為305.3 min，平均出血量為628 mL。術后住院時間為(23.4±7.4) d。56例患者(93.3%)接受輸血治療，其中5例患者僅行輸血漿治療，平均輸血漿8 u(3 u～12 u)；51例患者同時接受輸紅細胞治療，其中13例患者術中及術后均輸注紅細胞， 43例患者僅術后輸紅細胞，平均輸紅細胞6 u(2 u～14 u)。3例患者因為低蛋白血癥和嚴重腹水發生傷口裂開，行全麻下的急診減張縫合后好轉(Ⅲb級)。5例患者發生急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、急性左心衰竭、或急性肝衰竭(Ⅳa級)，2例發生多器官功能障礙綜合征(MODS，Ⅳb級)，經重癥監護室治療后好轉。Ⅱ期術后并發癥及分級，見表2。

表2 ALPPS二期術后并發癥情況及分級

2.5 隨訪情況 60例患者均完成系統隨訪，隨訪時間為(20.0±2.1)月。截至本研究統計結束，21例患者(35.0%)仍存活。總體中位生存時間為22.4(3.2～31.4)月。6例肝細胞肝癌患者術后6個月因肺轉移或腦轉移死亡，2例結直腸癌肝轉移患者術后12個月因腦血管意外死亡，其余31例均死于腫瘤復發。3例一期術中行保留側肝臟孤立性轉移癌微波消融的結直腸癌肝轉移患者，ALPPS術后均行靜脈化療聯合西妥昔輔助治療，其余結直腸癌肝轉移患者ALPPS術后未再行系統性輔助治療。結直腸癌肝轉移患者中位生存時間為27.8(7.5～31.4)月，較原發性肝臟惡性腫瘤患者的中位生存時間14.2 (3.2～24.8)月顯著延長(P<0.05)。

3 討論

盡管根治性切除手術仍是肝臟惡性腫瘤的最佳治療方法，但考慮到殘肝體積不足以維持正常肝功能或者沒有誘導肝臟快速增生的可靠方法，根治性切除手術受到了很大的限制[1,3,10-11]。目前常用的方法如TACE、門靜脈栓塞(PVE)、門靜脈結扎(PVL)至少需要4～8周才能使殘肝體積增長20%～40%，很多患者在此過程中可能會因為腫瘤廣泛轉移而失去根治性切除的機會，只有不到10%的患者能夠獲得根治性切除機會。ALPPS已經被證明為是一種有效的快速增加殘肝體積的根治性肝癌切除方法，手術間隔平均12.3 d，較PVE、PVL顯著縮短，從而提高了肝臟惡性腫瘤的手術切除率[12]。由于早期的ALPPS一期手術多采用開放手術完成右門靜脈結扎和肝實質離斷，術中產生兩個較大的肝斷面，并發癥發生率增加了一倍，同時腹腔內的廣泛粘連使二期手術難以實施。一期手術中大出血或反復的肝門阻斷對肝功能影響顯著，尤其是對肝硬化患者，導致手術間隔時間延長，從而限制了ALPPS的推廣[13-16]。降低ALPPS的并發癥發病率和死亡率的關鍵在于快速提高一期手術后殘肝體積的生長速度、同時盡量減少手術創傷，這一觀念已成為廣泛共識[17]。本研究中，我們采用風險控制策略對ALPPS進行改進，在不同程度肝損害的患者中取得了較為理想的效果。

本研究沒有刻意排除肝硬化患者，而是注重術前對肝功能的評估。一方面結合Child-Pugh和MELD評分排除ALPPS的禁忌癥患者，并使用殘肝體積/標準肝臟體積、殘肝體積/體重指數作為ALPPS的客觀適應癥指標；另一方面,利用功能殘肝體積和I吲哚菁綠血漿代謝率準確評估剩余肝臟功能，適當擴大了ALPPS的適應癥。因此，部分Child-Pugh分級為B級肝損害的巨大肝癌患者也成功的施行了ALPPS，減少了術后肝衰的發生。通過三維重建，精細的肝臟解剖結構和肝內血管系統得以呈現，并準確測量腫瘤之間的距離以及二級或三級肝動脈、門靜脈分支的距離，從而確定手術切除范圍，確保肝臟靜脈流出道的安全[18]。

既往研究[19-20]發現，50%～80%的肝臟實質部分離斷也可以達到相近的肝臟增生效果。基于這一理論，在一期手術中用微波消融代替完全肝臟離斷，在腹腔鏡下術中超聲的引導下，健側與患側肝葉之間形成無血區，避免了肝斷面的形成，降低了膽漏和失血的發生率，為二期手術提供了理想條件。一期手術時間縮短，出血量少，無嚴重并發癥的發生和術中輸血。本研究發現，二期手術前殘肝體積/標準肝臟體積的平均比值、殘肝平均增加值以及平均增加比例雖然略低于一些研究，但功能性殘肝體積的增加明顯，可以確保二期手術的安全。文獻報道的ALPPS術后并發癥發生率和死亡率分別為16%～64%和12%～23%，但其中大部分患者并沒有合并肝硬化。本研究中2/3的患者為HBV相關性肝硬化，其中7例為B級肝功狀態，均順利完成手術，無圍術期死亡，其關鍵在于避免了膽漏合并嚴重感染的發生。本組患者的中位生存時間為22.0個月，與文獻報道相似，但考慮到肝臟腫瘤的臨床分期和肝硬化因素，可以認為ALPPS的損傷控制策略具有良好的長期效果。有研究[21]認為一期手術持續時間和術中輸紅細胞是ALPPS相關風險的獨立危險因素,本研究采用的腹腔鏡微創手術和原位肝實質部分離斷方法減少了術中出血，減少了術中對腫瘤的擠壓,并通過肝組織的凝固性壞死避免了術中腫瘤轉移，有效的提高了手術效果。

4 結論

損傷控制策略下的ALPPS手術方式能夠有效降低手術風險，提高肝臟惡性腫瘤的根治性手術切除率，并逐步成為治療復雜肝臟惡性腫瘤的可靠手術方式。