早期CRRT聯合前列地爾治療高脂血癥性急性重癥胰腺炎*

吳林 孔曉霞 鄭桂貞 郭俊雄 劉燕釵 莊怡哲

(1.汕頭市中心醫院消化內科，廣東 汕頭 515031；2.汕頭大學醫學院附屬腫瘤醫院婦科腫瘤科，廣東 汕頭 515031)

急性重癥胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)為一種常見的腹部高危病癥，常伴有多器官功能衰竭(Multiple Organ failure，MOF)、多器官功能障礙(Multiple organ dysfunction syndrome，MODS)及局部嚴重并發癥，病情兇險，病死率較高，據相關統計顯示[1]，SAP病死率可達到36%～50%，嚴重危及患者生命健康。近年來，隨著人們生活方式和飲食結構的改善，高脂血癥性急性重癥胰腺炎(Hyperlipidemic severe acute pancreatitis,HLSAP)發病率呈上升趨勢，增加了并發癥發生率，臨床治療難度大[2]。王琦等[3]研究表明，當血清甘油三酯(TG)<5.65 mmol/L時，可阻止HLSAP的病情進展。因此，對于HLSAP而言，臨床治療以盡早降低血清TG濃度為首選措施，通過快速降低血清TG水平，能降低毒性游離脂肪酸(FFA)，避免全身炎癥反應綜合征(Systemic inflammatory response syndrome,SIRS)的發生。長期以來，臨床治療本病采用血液灌流、連續性腎臟替代治療(Continuous renal replacement therapy，CRRT)、前列地爾等，治療本病均具有一定療效，但血液灌流易出現凝血、血流量不足等現象，因而臨床應用受到一定限制。前列地爾能有效改善胰腺微循環，并能保護溶酶體膜和細胞膜，可防止胰腺各種消化酶的釋放，在HLSAP臨床治療中具有重要作用；連續CRRT能連續性清除溶質，迅速降低血清TG水平，且對臟器功能起到支持作用，早期有效遏制SIRS的發生，使患者病情迅速得到緩解[4]。近年發現，CRRT與前列地爾聯合應用在小分子物質清除及改善微循環方面具有獨特優勢，但目前有關早期 CRRT聯合前列地爾治療 HLSAP 的研究國內外報道鮮少。本研究為明確早期 CRRT聯合前列地爾治療 HLSAP 患者的臨床療效，行前瞻性研究，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入汕頭市中心醫院2017年10月1日～2019年9月30日收治的100例HLSAP患者進行前瞻性研究，按隨機數字法分為治療組(50 例)和對照組(50 例)，兩組患者性別、平均年齡、體重指數、急性生理功能和慢性健康狀況評分系統Ⅱ(acute physiological function and chronic health statusscoring systemⅡ, APACHE Ⅱ)評分、Ranson 評分、血清學指標及CT 分級等基線資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者基線資料統計學分析比較

1.2 診斷標準及納入、排除標準 診斷標準：入選病例均符合《急性胰腺炎診治指南(2014)》[5]中SAP的相關診斷標準，HLSAP診斷標準。①上腹部出現急性、突發、持續、劇烈的疼痛，可并發腹脹、發熱、惡心嘔吐及黃疸等癥狀。②血清脂肪酶和(或)淀粉酶活性高出正常上限值至少3倍。③經增強CT/MRI檢查顯示胰周滲出積液或胰腺水腫。④伴有持續(>48 h)的器官功能衰竭。⑤血清甘油三酯濃度≥11.30 mmol/L。高脂血癥治愈標準：①各項檢驗指標恢復正常水平。②SAP癥狀體征消失。納入標準： ①符合上述診斷標準者。②患者年齡≥30歲且≤80歲。③經胰腺MRI或CT檢查確診為SAP。④臨床資料完整。⑤APACHEⅡ評分≥8分,CT評分≥D級，Ranson≥3分。⑥合并有持續性(>48 h)多器官或單器官功能障礙。⑦本次研究經汕頭市中心醫院醫學倫理委員會審批通過，患者及其家屬對研究知情同意，并簽具知情同意書。排除標準：①年齡<18歲者。②因暴飲暴食、膽結石、乙醇、藥物、腹部外傷及手術、Oddi 括約肌功能障礙等引起的SAP。③住院時間<7d者。④對所使用藥物過敏者。⑤存在明顯出血傾向或嚴重凝血功能紊亂。

1.3 治療方法 入院后均給予SAP內科常規治療，即給予吸氧、心電監護、禁食、胃腸減壓、補液、質子泵抑制劑、抗生素、奧曲肽持續靜脈泵入、抑制胰酶活性、胰島素控制血糖、維持水、電解質及酸堿平衡、早期留置鼻空腸管行腸內營養、鼻飼貝特類降脂藥等內科常規治療。

1.3.1 對照組 本組給予靜脈滴注前列地爾(凱時，北京泰德制藥有限公司，批準文號 H10980024，規格5ug/支)10 ug/d，1 次/d，首次連續24 h治療，后續改為CRRT日間治療12 h，共治療72 h。

1.3.2 治療組 本組在對照組基礎上給予早期CRRT治療，采用全自動床旁連續血液灌注系統(由瑞典金寶公司生產)，治療模式：連續靜脈～靜脈血液濾過(CVVH)，血管通路：選擇股靜脈或頸內靜脈臨床血透導管，血液濾過置換基礎液(成都青山利康藥業，成份：鈣(Ca):1.60 mmol/L，鉻(CI):118 mmol/L, 鈉(Na):113 mmol/L,鎂(Mg)：0.797 mmol/L,無水葡萄糖:10.6 mmol/L，采用前稀釋法，均為連續靜脈-靜脈血液濾過(CVVH)，血流量250～300 mL/min,置換流量3000 mL/h，每12h更換血液吸附注，抗凝方法根據出血風險決定有肝素透析及無肝素透析，一般肝素首劑1000 U，維持劑量300 U/h，CRRT處方及超濾量根據患者液體負荷及臨床情況而定，入ICU后實施不間斷72 h CRRT,再根據患者病情采取腎替代治療。

1.4 觀察指標 ①臨床療效：根據兩組患者臨床癥狀、體征及實驗指標恢復情況評估臨床療效。②臨床癥狀及體征緩解時間：治療期間記錄兩組患者腹痛、腹脹、惡心嘔吐緩解時間及血清TG下降時間。③APACHE Ⅱ評分、Ranson評分：采用APACHE Ⅱ評分系統評估兩組治療前與治療72 h后病情嚴重情況，由慢性健康狀況評分、急性生理學評分及年齡評分3個部分，三者評分之和為最后得分，最高分為71分，分值越高則病情越嚴重。并采用急性胰腺炎Ranson評分系統評估兩組患者治療前后病情，該評分系統包括入院時的臨床指標共5項和48 h的指標共6項，各項評分1分或0分，共計11分，≥3分即為重癥胰腺炎。④實驗室指標：治療前與治療72 h后抽取患者晨起空腹外周靜脈血6 mL,以3000 r/min離心處理10 min后，取上清熱，凍存于低溫環境待檢測。采用貝克曼庫爾特 AU5821 大型全自動生化分析儀監測TG水平；采用散射比濁法檢測C-反應蛋白(CRP)；采用血液分析儀進行白細胞計數(WBC)；采用麥芽糖苷法檢測血清淀粉酶(AMY)；采用ELISA法檢測丙氨酸轉氨酶(ALT)；采用酶法(日立7600全自動生化分析儀，檢測試劑由日本 Kyowa Medex Co Ltd 提供)檢測血肌酐(Scr)水平。⑤并發癥：觀察兩組患者治療期間并發癥發生情況，包括SIRS、MODS、MOF及急性腎損傷等。⑥住院時間、治療費用及病死率：記錄兩組患者平均住院時間，并統計兩組患者住院治療費用及住院期間病死率。⑦復發率：兩組患者出院后均經隨訪1年，比較兩組患者病情復發率。

1.5 療效評定 臨床療效根據患者病情緩解情況進行評估。顯效：患者腹痛、腹脹、惡心嘔吐等癥狀基本消失，TG、血淀粉酶等實驗指標恢復正常；有效：患者腹痛、腹脹、惡心嘔吐等癥狀明顯緩解，TG、血淀粉酶等實驗指標明顯降低；無效：患者腹痛、腹脹、惡心嘔吐等癥狀無明顯改善或更嚴重，甚至死亡，TG、血淀粉酶等實驗指標無變化或升高。總有效率=(顯效+有效)/n×100%。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 兩組經治療后，治療組與對照組臨床總有效率比較，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[n(×10-2)]

2.2 兩組患者臨床癥狀及體征緩解時間比較 治療組腹痛、腹脹、惡心嘔吐緩解時間及血清TG下降時間顯著早于對照組(P<0.001)，見表3。

表3 兩組患者臨床癥狀及體征緩解時間比較

2.3 兩組患者治療前后實驗室指標比較 治療前，兩組患者各項實驗室指標比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療72 h后，兩組血清TG、CRP、WBC、ALT及SCr較治療前明顯降低，治療組上述指標水平降低幅度顯著大于對照組(P<0.001)，而兩組AMY治療前后比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后實驗室指標比較

2.4 兩組患者治療前后APACHEⅡ評分、Ranson評分比較 治療前，兩組患者APACHEⅡ評分、Ranson評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療72 h后，兩組APACHEⅡ評分、Ranson評分較治療前明顯降低，治療組APACHEⅡ評分、Ranson評分降低幅度顯著大于對照組(P<0.001)。見表5。

表5 兩組患者治療前后APACHEⅡ評分、Ranson評分比較

2.5 兩組患者并發癥發生率比較 治療組與對照組治療期間出現胰腺膿腫、急性胰周積液、多器官功能障礙及急性腎損傷等并發癥發生率差異均有統計學意義(P<0.05)，見表6。

表6 兩組患者并發癥發生率比較[n(×10-2)]

2.6 兩組患者住院時間、治療費用及病死率比較 治療組住院時間顯著短于對照組，住院期間病死率顯著低于對照組(P<0.05或P<0.001)，而治療組住院費用明顯高于對照組(P<0.001)，見表7。

表7 兩組患者住院時間、治療費用及病死率比較

2.7 兩組患者復發率比較 兩組患者出院后均經隨訪1年，治療組復發率為4.25%(2/47)，對照組復發率為20.51%(8/39),兩組間比較差異有統計學意義(2=5.482，P=0.019)。

3 討論

SAP是臨床中常見的一種急腹癥，病死率可達 30%～40%。多數學者認為[6]，引發該病與膽石癥、高脂血癥、暴飲暴食、自身免疫性、特發性等密切相關，其中高脂血癥引起的 SAP 呈上升趨勢，而TG水平升高是導致HLSAP的重要原因[7]。通常血清TG水平≥5.65mmol/L時可誘發胰腺炎，HLSAP的并發癥發生率、復發率均高于其它原因引起的胰腺炎[8]。

CRRT是近年來開展的一種新的血液凈化技術[9]。該技術是通過建立血液循環系統清除血液中的毒性物質及游離脂肪酸，并能使患者體內血流動力學指標趨于穩定，阻斷炎性因子供應和改善機體免疫調節功能，在HLSAP、全身炎癥反應綜合征、藥物/毒物中毒及急性腎功能衰竭等需血液凈化的疾病中得到廣泛應用[10]。前列地爾注射液是一種血管擴張劑及血小板聚集抑制劑，該藥物主要成分為前列腺素E1,是前列腺素中較穩定且活性較強的一種物質。可通過調節前列環素(PGI2)與凝血酶A2(TXA2)平衡來抑制血小板聚集，擴張血管平滑肌，降低血液黏稠度及促進胰腺血流，對微血管淤血狀態具有改善作用。同時，前列地爾對多種外源性刺激引起的胰腺分泌和胰酶釋放具有抑制作用。Sue等[11]研究報道，前列腺地爾能緩解SAP病情，提高臨床治療效果。本研究通過早期CRRT聯合前列地爾治療HLSAP的前瞻性研究發現，CRRT治療能使患者全身炎性反應得到迅速控制，從而有效緩解病情，在有效改善HLSAP患者臨床癥狀，降低死亡率方面具有明顯優勢。

因SAP是胰腺自身消化引起的全身炎癥反應，炎癥細胞被激活而引起大量細胞因子釋放，致全身性炎癥反應失控，而出現SIRS和MODS,可見在HLSAP的發展過程中炎癥介質發揮了重要作用[12]。HLSAP患者血液呈高凝高黏狀態，易導致形成血栓，加之胰腺微血管聚集了大量血清脂質顆粒，致出現胰腺微循環障礙[13]。此外，HLSAP患者胰腺血管內皮細胞受損，減少了前列腺環素等物質的分泌，使胰腺微循環障礙加重。而通過CRRT治療可有效降低血清TG，及時清除有害物質及代謝毒素，避免促炎細胞因子引起過度炎癥反應，使器官功能得到改善，減輕癥狀，促進病情緩解。本研究結果表明早期CRRT治療可有效降低體內細胞炎癥介質，控制全身炎癥反應。同時治療組APACHE Ⅱ評分和Ranson評分均顯著低于低于對照組，且住院期間病死率也顯著低于對照組，與劉銀花等[14]研究結果相符。究其原因，CRRT通過模擬腎小球濾過重吸收原理，能迅速糾正酸堿失衡及電解質紊亂，維持機體內環境穩定，并通過對流擴散、彌散作用及時清除體內中、小分子物質，使機體內環境中炎癥因子迅速減少，減輕炎癥反應，減少對其他器官的破壞，避免惡性循環，調節機體免疫功能，有利于恢復衰竭臟器，有效改善患者癥狀和預后，避免MODS、SIRS的發生[15]。本研究結果顯示，CRRT聯合前列地爾治療HLSAP能減少并發癥發生率。

如上所述，HLSAP的發生及發展與血清甘油三酯(TG)水平異常增高密切相關，兩者具有相互促進作用。分析原因可能與以下因素有關[16]：①高濃度TG可致胰腺血液處于高凝狀態，而激活血小板，形成微血栓，而引起胰腺微循環障礙。②胰腺周圍大量游離脂肪酸激活胰蛋白酶，誘發胰酶酶原活化，造成胰腺的自身消化。③游離脂肪酸可促使胰腺間質崩解，導致胰腺自溶。He等[17-19]研究表明，盡早降低TG水平，能使SIRS得到有效遏制，從而迅速緩解病情。故早期有效降低TG水平是治療HLSAP的關鍵因素。本研究結果表明早期CRRT聯合前列地爾治療HLSAP可有效降低TG水平。同時，治療組血清ALT、SCr水平顯著低于對照組。可見CRRT聯合前列地爾治療HLSAP能降低丙氨酸轉氨酶、血肌酐水平，這對促進患者機體恢復有重要作用。而兩組血AMY水平治療前后無明顯變化，且本次研究發現，部分患者在胰腺CT達到D、E級時，血清AMY仍處于正常水平，分析原因可能在于，血漿中存在非脂類抑制因子，可抑制血淀粉酶活性，且該抑制因子可通過腎臟進入尿液，對尿淀粉酶的活性也具有抑制作用[20-22]。黃銜等[23-24]研究表明，HLSAP患者血淀粉酶無明顯增高可能與測定淀粉酶活性時因血液中TG水平過高而受到干擾有關，因此未檢測出明顯升高，可見在HLSAP患者入院后應立即進行血清TG、AMY檢測，以防止出現誤診、漏診，貽誤治療時機，應引起臨床高度重視。此外，對HLSAP患者臨床治療中應根據患者病情酌情考慮應用CRRT治療，以減輕患者經濟壓力。

4 結論

對HLSAP患者采取早期CRRT聯合前列地爾治療臨床療效顯著，能促進患者癥狀緩解，迅速降低血清甘油三酯水平，改善實驗室指標，降低APACHEⅡ評分、Ranson評分，減少并發癥的發生，縮短住院時間和降低病死率，在HLSAP患者臨床治療中具有重要價值，但因CRRT治療成本較高，因此臨床治療HLSAP患者應從多方面考慮，應根據病情和患者經濟條件選擇是否接受CRRT治療。因本研究觀察時間較短及樣本量小，僅得出初步結論，有待后續延長觀察時間，加大樣本量進一步觀察CRRT聯合前列地爾對改善患者預后的臨床價值。