單純抗凝與聯合血管內治療重癥顱內靜脈竇血栓形成患者的結局比較*

吳澤宇 岑鍵昌 凡藝月 高鴻 李澤奇 謝仁華 歐陽超 蘇平

(1.昆明醫科大學附屬甘美醫院神經外科，云南 昆明 650011； 2.南充市中心醫院疼痛科，四川 南充 637000；3.成都中醫藥大學，四川 成都 610000)

最新指南[1]指出，顱內靜脈竇血栓形成(Cerebral venous sinus thrombosis,CVST)并發顱內出血，并不是抗凝的絕對禁忌癥。綜合文獻報道，重型CVST病死率高達10%～35%[2-3]，對于這部分重癥患者，多數入院即存在很嚴重的意識障礙。影像學檢查發現這部分患者累及較多的靜脈竇或較廣泛的位置、并發顱內出血或大面積梗塞等；此時單純抗凝不能迅速、有效緩解患者癥狀，需要快速通過其他手段減輕顱內高壓癥狀，挽救患者生命。通常應用血管內治療(Endovascular Treatment,EVT)迅速打通堵塞的靜脈竇，恢復其正常引流，減輕顱高壓癥狀。CVST合并顱內血腫患者若病情持續進展，充分的大骨瓣減壓聯合抗凝可使病情持續進展患者獲益[4]。已有學者提出CVST患者在血管內治療基礎上聯合抗凝藥物能提高出院時預后良好率[5]，但對于出院后的病情變化未進行進一步研究，本組研究旨在分析比較重癥CVST患者在單純抗凝治療與抗凝聯合血管內治療出院時及出院后6月結局的差異性，尋求更好的治療方式，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月～2019年6月昆明醫科大學附屬甘美醫院神經外科收治的39例CVST患者為研究對象。根據治療方式不同分為單純抗凝治療組(保守組)19例與抗凝聯合血管內治療組(手術組)20例。納入標準：①經磁共振靜脈造影(Magnetic Resonance Venogram,MRV)或數字減影血管造影技術(Digital Subtraction Angiography,DSA)明確有CVST。②初次明確診斷為CVST的患者。③入院經內科規范抗凝治療效果無明顯好轉或住院期間加重患者，住院期間格拉斯哥昏迷指數(Glasgow Coma Scale,GCS)評分<9分患者。④獲得有效的隨訪。排除標準：①臨床資料不夠完整。②發病前已存在腦實質損傷。③嚴重的心肺肝腎功能損傷患者。④內科抗凝治療癥狀有所緩解。本研究患者均知情同意，并獲得昆明醫科大學附屬甘美醫院倫理委員會審核、批準。

1.2 方法 對入院患者記錄GCS評分，保守組根據患者癥狀及影像學血栓累及靜脈竇面積給予不同次數脫水降顱壓治療，皮下注射低分子肝素鈉180 IU/Kg/24 h,分兩次注射，后期均口服華法林鈉片，一日1～2次，一次1.5～4.5 mg(監測INR值變化保持在2.0～3.0,調整華法林量)，兩種藥物重疊期4～6天。對于單純內科抗凝治療效果差及病情持續進展的20例手術組患者采用一種或多種聯合的血管內手術治療(機械碎栓16例，局部溶栓15例，支架取栓14例，球囊成形術4例)，反復嘗試取出血栓，直至造影顯示靜脈竇血流通暢。部分效果不佳患者將微導管留置靜脈竇內(14例)，術后于靜脈竇泵入50～100萬單位尿激酶/d,持續5～7 d,術后規范抗凝治療，每日監測凝血功能及隔日復查DSA或MRV,根據檢查結果調整泵入靜脈竇內尿激酶量。

1.3 評價指標 出院時、出院3月、出院6月對患者進行改良 Rankin量表(modified Rankin Scale,mRS)評分，以mRS≤2分為結局良好，≥3分為結局不良。GCS評分15分為正常，13～14分為輕度昏迷，9～12分為中度昏迷，3～8分為重度昏迷。血管再通標準：通過DSA或MRA觀察靜脈竇內通暢程度。

1.4 觀察指標 ①住院期間記錄兩組患者不良反應的發生情況，如死亡、顱內其余部位出血、出血部位出血增加、消化道出血。②出院時記錄GCS評分、mRS評分。③出院后三月復查MRV或DSA的血管再通情況。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 保守組19例，其中男7例，女12例，年齡14～70歲，平均(32.25±12.50)歲；入院平均GCS評分(11.00±2.49)分；臨床表現前三位為頭痛、意識障礙、癲癇發作；起病方式以急性為主；累及靜脈竇位置前三位為上矢狀竇、橫竇、乙狀竇；高危因素前三位為妊娠期或產褥期，感染、不明原因。手術組20例，其中男9例，女11例，年齡17～75歲，平均(34.35±14.50)歲；入院平均GCS評分(10.30±2.34)分；臨床表現前三位為頭痛、惡心嘔吐、癲癇發作；起病方式以急性為主；累及靜脈竇位置前三位為上矢狀竇、橫竇、乙狀竇；高危因素前三位為妊娠期或產褥期，感染、不明原因。兩組患者在性別、年齡、入院GCS評分，入院臨床表現、累及靜脈竇位置，發病分期，高危因素等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 兩組患者出入院GCS評分比較 兩組患者出院時GCS評分較入院時顯著升高，差異具有統計學意義 (P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者出入院GCS評分比較

2.3 兩組患者不良反應發生率、血管再通率比較 兩組患者治療后的隨訪分析中，出院后3月復查MRV或DSA,發現手術組血管完全再通率較保守組高，差異有統計學意義 (P<0.05)。不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者不良反應發生率、血管再通率比較[n(×10-2)]

2.4 兩組患者出院時預后結局比較 手術組較保守組預后率好，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者出院時預后結局比較[n(×10-2)]

2.5 兩組患者隨訪結局比較 手術組較保守組出院時、出院3月、出院6月mRS評分更低，預后更好，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者隨訪結局mRS評分比較

3 討論

1825年CVST被第一次描述，隨后近120年再次描述了系統性抗凝治療該病的方法，1991年Barnwell等人首次使用介入技術進行靜脈竇接觸性溶栓[6]。過去的30年，抗凝仍是治療CVST患者的首選治療方法，歐洲神經科學協會聯盟(EFNS)關于CVST治療建議急性期患者靜脈滴注或皮下注射抗凝藥物[7]；抗凝藥物以低分子肝素為首選，其安全性有效性得到證實[8]；且利伐沙班、達比加群等新型抗凝藥物給CVST的治療提供了更多的選擇[9]。

介入技術飛速發展，血管內治療CVST逐漸被人熟知，已有單一或聯合數十種方法治療CVST。當顱內廣泛靜脈竇血栓形成或部分血栓已鈣化硬化時，單純抗凝不能溶解硬化血栓，EVT治療可通過接觸性溶栓，縮短系統性抗凝時間，降低顱內出血風險，降低病死率[10]。常見手術方法有靜脈竇接觸性溶栓，即利用導管將溶栓藥物送到指定血栓位置，增加局部藥物濃度，提高溶栓率[11]。機械取栓是適用于血栓形成時間較長，血栓機化，尿激酶靜脈接觸性溶栓效果不佳者，通過導管將微導絲、小球囊送入血栓內使血栓破壞，使尿激酶與血栓的有效接觸面積增大，提高血栓清除率及血管再通率[12]。支架植入術適用于慢性靜脈竇血栓的患者抗凝治療效果差，于靜脈竇內放置支架快速恢復血流，緩解癥狀[13]。導管抽栓是利用外接導管的負壓引力使靜脈竇血栓逐步脫落，能縮短再通時間，結果安全可靠[14]。盡管各個方法均有一定效果，對于重癥CVST患者的治療方式選擇仍具有爭議性，急性期患者一般情況差，是否能耐受手術麻醉風險，滿足行EVT條件，ASA推薦治療指南中對于該類患者最佳治療手段尚無定論，建議個體化治療[4]。

CVST短期結局分析中，錢堯軒等[15]在8例患者的小樣本研究中得出，規范抗凝治療的基礎上聯合應用多種血管內治療方案，可在短時間內減輕靜脈竇內的血栓負荷，是治療出血型CVST安全、有效的方法。張帥美等[16]進行的患者短期結局研究中認為，對于合并有顱內出血的CVST患者，機械取栓聯合局部溶栓治療能有效促進靜脈血流的恢復，有效緩解患者臨床癥狀和改善患者短期結局。陳忠軍等[17]對單純抗凝效果差的重癥CVST患者進行EVT(局部溶栓+球囊擴張、支架聯合血管抽吸系統取栓)取得良好結局。趙振林等[18]進行的92例CVST患者隨機對照試驗中，CVST患者行抗凝聯合介入溶栓治療獲得較好的臨床效果，并顯著改善患者相關凝血指標，降低D-D水平，且具有一定的安全性。蔣云等[19]發現對于單純抗凝治療效果差的腦實質受損的CVST患者，聯合EVT能取得較好的結局。何健[20]在碩士學位論文中研究得出，應用Solitaire AB支架機械取栓加局部溶栓治療CVST合并顱內出血患者血管再通情況，臨床效果、短期結局均優于單純抗凝治療。劉爍等[21]在探討EVT對CVST伴腦出血患者的安全性和有效性研究中發現， EVT治療CVST伴腦出血安全有效，有助于降低重殘率和死亡率，改善預后。多個研究均表明抗凝及EVT是有效的，但EVT的安全性仍需要進一步驗證。周鴻雁等[22]在各個數據庫中收集的552例CVST患者系統性評價機械取栓去除治療CVST患者的有效性和安全性中，有限的證據表明機械取栓對多數CVST患者安全有效，2.5%患者在EVT術后新發出血或原有出血增大，本研究中兩組患者不良事件發生率差異無統計學意義。盡管部分重癥患者住院期間通過強力脫水、抗凝治療安全過度到腦水腫平穩期，獲得生存，但仍具有一定的不足，不能及時改善循環通路，特別是對于血栓位于直竇、大腦大靜脈時，這些靜脈竇為深部腦組織主要引流靜脈，更容易發生失代償，增加致死率及致殘率。本研究中手術組患者結局良好率顯著高于保守組，差異有統計學意義 (P<0.05)，與上述文獻研究較一致。本研究不足之處，本研究為小樣本回顧性研究，對統計學有一定影響，且入組的重癥患者仍具有很強的個體差異性，今后還需多中心、大樣本臨床研究進一步探討不同方法用于治療重癥CVST患者的效果，為不同患者提供更為準確及個體化的治療方案，給患者帶來更大的收益。

4 結論

對于抗凝效果差的重癥CVST患者，及時抗凝聯合血管內治療患者出院時預后較好的可能性更大，可作為單純治療后效果不佳患者的備選方法。