PD-1/PD-L1免疫治療聯合多西他賽化療方案治療晚期復治性NSCLC的療效及安全性*

賀競 龍翔宇 王穎 蘇曉蘭 江波 汪建

(四川大學華西廣安醫院·廣安市人民醫院腫瘤科，四川 廣安 638000)

肺癌已成為我國惡性腫瘤死亡原因的第1位，其中非小細胞肺癌(Non-small celll ung cancerNSCLC)約占所有肺癌的85%，大部分發現時已是中晚期，5年生存率不足15%[1-2]。臨床常采用含鉑類雙藥化療，單用多西他賽屬于二線標準方案，但療效欠佳[3]。近年來程序性細胞死亡受體-1(Programmed cell death protein 1,PD-1)及程序性細胞死亡配體-1(Programmed cell death ligand 1,PD-L1)逐漸應用于治療晚期復治性NSCLC中，能抑制T細胞應答，誘導T細胞凋亡[4-5]。鑒于PD-1/PD-L1免疫聯合多西他賽化療治療晚期復治性NSCLC的相關報道較少，因此本研究將PD-1/PD-L1免疫聯合多西他賽應用與晚期復治性NSCLC患者中，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017年07月～2019年07月本院收治的280例晚期復治性NSCLC患者的臨床資料，納入標準：①均經病理學確診為NSCLC，TNM分期為Ⅲb～Ⅳ期。②年齡40～80歲，生存期≥3個月，體力狀態(ECOG)評分0～2分。③臨床資料完整。排除標準：①器質性疾病者。②合并其他類型惡性腫瘤及自身免疫性疾病。③正在接受抗凝治療者。④臨床資料不完整者。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 方法 對照組給予靜脈滴注多西他賽(浙江海正藥業股份有限公司，國字準藥H20093092)75 mg/m2，靜滴60 min，每3周用藥1次；觀察組在對照組基礎上給予靜滴納武利尤單抗治療(Bnito-Myers Squbb Holdings Phama, LdLiblity Company,批準文號:注冊證號S20180014)3 mg/kg，靜滴60 min，每2周用藥1次，兩組均持續治療2個月。同時在此基礎上維持原有二線或三線治療方案。

1.3 觀察指標 均在治療前和治療后2個周期進行檢測。①以改良實體瘤評價標準[6]為依據，分為完全緩解(CR)、部分緩解 (PR)、疾病穩定( SD) 及疾病進展(PD)，疾病緩解率(RR)=[CR+PR/(CR+PR+SD+PD)]×100%。②取外周靜脈血4 mL，3000 r/min離心10 min，采用酶聯免疫吸附試驗測定血清CYFRA21-1、CEA水平。③免疫功能：使用流式細胞儀(德國，Partec Pas)檢測CD3+、CD4+、CD8+細胞所占百分比以及CD4+/CD8+比值。④通過復診電話等方式對患者進行1年隨訪，隨訪時間至2020年09月，記錄總生存率、PFS(服藥至FD階段或死亡)及不良反應發生率。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，既往均采用傳統靶向藥物治療，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較[n(×10-2)]

2.2 兩組患者臨床療效比較 觀察組RR高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[n(×10-2)]

2.3 兩組患者血清腫瘤標志物比較 治療前兩組血清腫瘤標志物比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后觀察組血清CYFRA21-1、CEA水平低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者血清腫瘤標志物比較

2.4 兩組患者免疫功能指標比較 治療前兩組免疫功能指標差異無統計學意義(P>0.05)，治療后觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均顯著高于對照組，CD8+低于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者免疫功能指標比較

2.5 兩組患者不良反應發生率比較 觀察組不良反應發生率低于對照組(P<0.05)，見表5。

表5 不良反應發生率比較[n(×10-2)]

2.6 兩組患者1年生存率比較 中位隨訪時間為(6.52±1.24)個月，兩組隨訪期間均未出現失訪。觀察組82例患者存活，68例患者死亡，1年生存率為54.67%，PFS為(5.05±1.33)個月，PFS生存率為50.67%(76/150)；對照組例47例患者存活，83例患者死亡，1年生存率為36.15%；PFS為(4.43±0.56)個月，PFS生存率為42.31(558/130)；觀察組PFS生存率和1年生存率高于對照組(P<0.05)，見圖1、圖2。

圖1 PFS生存率

圖2 為1年總生存率

3 討論

NSCLC發現時大多處于晚期，存在遠處轉移，化療可延長生存期，提高生活質量[7]。多西他賽為M期周期特異性藥物，通過促進小管聚集成穩定的微管并抑制其聚合形成穩定的微束，進而抑制腫瘤細胞分裂[8-9]。近年來部分學者研究表明，PD-1/PD-L1成為NSCLC治療的潛在靶點[10-11]。Qiao等[12]證實，NSCLC腫瘤組織中T細胞PD-1的表達高于外周血單核淋巴細胞中表達。同時ZHUANSUN等[13]發現，PD-L1在NSCLC患者中表達較高，且與淋巴結轉移呈正相關。

PD-1于1992年發現，認為其與細胞凋亡有關。1998年相關研究發現，PD-1是免疫應答的負調控信號[14]。PD-1是Ⅰ型跨膜糖蛋白，是人體免疫系統中的保護分子，在成熟活化后T細胞中表達[15]。而PD-L1由9號染色體的CD274基因編碼，廣泛表達于T細胞、巨噬細胞及胸肌內皮細胞中，能被促炎因子刺激后表達上調[16]。PD-1/PD-L1相互作用可抑制T細胞增殖和過度活化引起的炎癥損傷，誘導抗原特異性T細胞凋亡，并通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路增強機體免疫系統對腫瘤細胞的殺傷作用[17]。本研究結果顯示，治療后觀察組RR高于對照組，與國內外[18-19]報道一致，說明PD-1/PD-L1免疫聯合多西他賽可提高臨床療效，分析其原因可能與PD-1/PD-L1免疫治療通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路增強機體免疫系統對腫瘤細胞的殺傷作用有關。血清腫瘤標志物可反映惡性腫瘤細胞轉化，CYFRA21-1是檢測NSCLC首選的腫瘤標志物；CEA是具有相同抗原決定簇的糖蛋白，為最早證實的腫瘤標志物[20]。本研究發現，治療后觀察組血清CYFRA21-1、CEA水平低于對照組，提示PD-1/PD-L1免疫治療聯合多西他賽可降低血清CYFRA21-1、CEA水平，究其原因與PD-1/PD-L1免疫治療抑制T細胞增殖和效應器功能及抗原特異性T細胞凋亡有關。同時研究發現，治療后觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均顯著高于對照組，CD8+低于對照組，與展翼翼等[21]報道一致，說明PD-1/PD-L1免疫聯合多西他賽化療方案可改善晚期復治性NSCLC免疫功能，且觀察組不良反應發生率低于對照組，進一步說明PD-1/PD-L1免疫聯合多西他賽化安全性較高，有利于促進患者預后，且由于本研究療程較短(2個月)，因此無不良反應導致治療中斷患者。與其他研究不同的是本研究進行1年的隨訪，結果顯示，觀察組PFS生存率和1年生存率高于對照組，提示PD-1/PD-L1免疫聯合多西他賽化與遠期療效較好，可提高患者生存質量，但本研究納入例數較少，且隨訪時間較短，將擴大樣本量進一步論證。

4 結論

PD-1/PD-L1免疫治療聯合多西他賽化療可提高晚期復治性NSCLC免疫功能和生存率，且安全性較高。