丙肝患者藥物相關性不良反應及護理干預的研究進展

張曉寧， 王新華， 陳 英

（1. 解放軍總醫院第五醫學中心 感染性疾病科， 北京， 100039；2. 解放軍總醫院第五醫學中心 感染病醫學部， 北京， 100039）

丙型病毒性肝炎（丙肝）致病的根本原因是丙型肝炎病毒（HCV）的感染。據世界衛生組織統計，丙肝患者約占全球總人口的2.8%，即全球約1.85億人感染了HCV［1］。全球每年新發感染數為175萬，每年約40萬人死于由丙肝引起的肝硬化或肝癌，丙肝已成為嚴重的社會和公共衛生問題［2］。我國是全球范圍內丙肝患者數量較多的國家之一，根據統計顯示，我國超過90%的丙肝患者并未接受正規的抗病毒治療，由此導致丙肝致死率達到15%，超過乙肝而位居第五位［3］。

我國丙肝診療指南對治療方式的推薦隨藥物進展而改進，2015版《丙型肝炎防治指南》［4］推薦聚乙二醇干擾素（PEG-IFN）聯合利巴韋林（RBV）為標準治療，可應用于所有基因型感染患者。隨著直接抗病毒藥物（DAA）在我國上市，2019年版《丙型肝炎防治指南》［5］優先推薦無干擾素的DAA方案進行治療。目前，丙肝的治療人群中存在標準治療方案及DAA治療方案兩大人群，本文對兩種治療方案的不良反應及護理干預進行綜述。

1 標準治療方案的不良反應

干擾素聯合利巴韋林的不良反應較多，副作用明顯，限制條件多（貧血、白細胞減少、合并免疫系統疾病、甲狀腺功能亢進與減退等），據統計，約90%的患者中至少會出現一種不良反應［6］。雖然干擾素減少了腎臟的清除率，但治療中仍有患者發生嚴重不良反應，需要及時調整用藥劑量甚至停藥，嚴重影響治療效果。

1.1 流感樣癥狀

干擾素治療患者最常見的不良反應是流感樣癥狀［7］。流感樣癥狀同時也是治療丙型肝炎最突出、最早期出現的副作用，同時伴有全身不適、乏力、體溫升高、肌肉酸痛和不同程度的關節痛和頭痛［6］。流感樣癥狀通常發生在給藥后的6～8h內，并且與劑量有關，在重復給藥后嚴重程度可以減輕［8］。

1.2 消化系統癥狀

患者在治療過程中會出現食欲不振、厭食，甚至惡心嘔吐、腹瀉等消化道癥狀，進而導致患者體質量降低［9］，對治療的耐受性下降。在既往的研究中，發現干擾素聯合利巴韋林治療丙肝患者會對營養物質的攝入產生影響，導致患者體質量降低［10］，近年來有研究表明，應用干擾素和利巴韋林治療或干擾素聯合利巴韋林治療的患者，通過測量靜息能量消耗（REE）和預測靜息能量消耗（pREE）研究得出抗病毒治療增加了能量消耗，降低了體質量和血清白蛋白水平，應引起關注，及早干預［11］。

1.3 神經和神經系統癥狀

干擾素在治療丙肝過程中常見的神經系統癥狀有抑郁、焦慮、情緒不穩、易怒、失眠、記憶力障礙、感覺異常、人格改變甚至出現自殺意念。聚乙二醇干擾素α（PEG-IFN-α）和RBV聯合使用導致抑郁的發病率可達21%～34%。抑郁通常在治療12～24 周癥狀更明顯［12］。易怒、疲勞等不良反應均可導致患者抑郁情緒的加重。

1.4 血液和淋巴系統癥狀

血液和淋巴系統癥狀中發生率較高的有淋巴結腫大、貧血、外周血的血小板、中性粒細胞及白細胞的改變，甚至出現骨髓抑制。由于臨床上常聯合使用PEG-IFN和RBV治療，因此這種貧血又稱為混合性貧血［13］。

1.5 皮膚及注射部位反應

注射部位反應在干擾素的治療過程較常見，但通常是輕微的，基本不影響干擾素的繼續治療。PEG-IFN和RBV聯合治療的注射部位反應發生率約為36%～58%，皮炎發生率約為16%～21%，有些患者會有皮膚干燥或全身瘙癢［12］。此外，還會出現皮疹、濕疹、蕁麻疹、光過敏反應、多汗、盜汗等癥狀。

1.6 內分泌功能異常

甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進是干擾素治療的晚期副作用。另外，還會出現脫發，通常在治療的1～2周后出現，12～24周后惡化。據報道，脫發可以在治療過程中持續存在或隨治療的延長而加重［14］。治療時間越長，脫發的可能性越大。

1.7 其他不良反應

以上不良反應在PEG-IFN聯合RBV標準治療方案中的發生率均在40%以上，為發生率較高的不良反應。另外，發生率≥1%但＜10%的不良反應有：感染（單純皰疹、泌尿系感染、支氣管炎、口腔念珠菌感染）、眼部異常（視物模糊、眼干、眼部炎癥、眼痛）、耳及內耳異常（眩暈、耳痛）、心臟異常（心悸、心動過速）、血管異常（面部潮紅）、胸痛、口干、口腔潰瘍等，也應引起關注。

2 DAA方案的不良反應

直接抗病毒藥物治療丙肝的治愈率可以達到90%以上，部分方案甚至接近100%［7］。目前DAA是臨床上推薦的治療方案，慢性HCV感染者的抗病毒治療已進入DAA的泛基因型時代［15］。索磷布韋（SOF）為目前廣泛應用于臨床的泛基因型DAA。研究［16］顯示，以SOF為基礎的治療方案有較高持續病毒學應答率且具有良好的耐受性。

但國內外對DAA的不良反應評價并不多，梁馨玉等［17］通過檢索以SOF為基礎的DAA治療方案不良反應文獻報道并通過篩選納入的55篇相關報道，獲得69例不良反應病例中，最短出現不良反應的時間是用藥后23 min，最長是在停藥后39周，中位時間為4周。不良反應發生時間在用藥后1～3周19例（27.54%），其次為4～7周17例（24.64%），8～12周10例（14.49%）不良反應出現在停止用藥后10例（14. 49%）。常見不良反應主要累及肝臟系統（26.98%）、消化系統（12.7%）、全身系統（11.9%）及免疫系統（11.11%）、皮膚系統（10.32%）。

有研究［18］表明，應用SOF抗HCV治療可能出現心肌酶學異常、嚴重心動過緩和傳導阻滯等，這大多與患者使用胺碘酮相關，但機制尚未明確。Caldeira等［19］的Meta分析共納入6項關于SOF與心臟不良反應相關的隨機對照試驗，結果表明以SOF為基礎的方案并未增加心臟不良反應的發生率，但證據總體質量較低。總之，在DAA應用過程中，不建議與胺碘酮合用，避免出現嚴重不良反應。

3 護理干預

3.1 用藥前干預

丙肝治療前與患者及家屬做好充分溝通，尤其是抗病毒治療，溝通的內容盡可能全面，包括：治療的目的、用藥療程、可能花費的費用、目前政策的支持、療效的相關性及藥物相關不良反應等，并需要了解患者的家庭及社會支持程度。告知患者多數不良反應都是可逆、可預見的，讓患者充分了解丙肝治療的相關問題，做好心理建設，為患者積極配合治療做好鋪墊，從而提高治療的依從性。

3.2 流感樣癥狀護理

聚乙二醇干擾素應用第1次后3～6h，許多患者會出現發熱、寒戰等癥狀，部分人還可能出現頭痛、肌肉痛和全身倦怠感。因此注射前護士要主動向患者解釋，使患者有心理準備。向患者講解第1次注射后大多有這種反應，且第 1 次注射一定要在病室休息一段時間，便于醫護人員觀察不良反應的程度。必要時可給予解熱鎮痛藥物改善癥狀，為減輕患者的不適感，可選擇在睡前注射干擾素，或在注射的同時服用解熱鎮痛藥物?；颊吒邿釙r應給予物理降溫，出汗時，應及時擦干汗液，補充水分，及時更換衣物及床單，并保持清潔干燥。

3.3 飲食干預與營養指導

目前無論是標準治療方案還是使用DAA治療丙肝，不良反應都會累及消化系統，患者會出現不同程度厭食、進食量減少、消瘦等情況，發生營養不良風險增加，部分患者可能因此而中斷治療或減低用藥劑量，從而影響抗病毒療效［12，20］。既往有研究［21］表明，治療 12～24周時需要總熱量約為2100 kcal，比基線需增加200 kcal，大約50g碳水化合物，建議患者在睡前加餐，以碳水化合物為主。出現流感樣癥狀期間，要注意補充水分，鼓勵患者根據自身情況合理安排飲食，飲食宜清淡、富含維生素，適當增加優質蛋白質攝入，如：瘦肉、雞蛋、魚蝦等，可視情況選用蛋白粉保證身體所需蛋白質的攝入，選用易消化的食物，飲食不宜過量，忌暴飲暴食，忌飲酒，避免攝入高糖分的食物和大量豆類食品。飲食干預可以幫助患者減輕體質量消耗，提高對干擾素耐受性。在治療后期食欲改善，體質量逐漸上升，增加的靜息能量消耗隨著有效的抗病毒治療會逐漸恢復正常，從而逐步減少患者總熱量供給。

3.4 心理干預

由于公眾對丙肝的認知不足，甚至存在錯誤的認知，使部分丙肝患者在工作、生活中被排斥、孤立，承受巨大的心理壓力，內心產生嚴重羞愧與恥辱感。同時，患者也會擔心病情的加重、經濟負擔加重，越發焦慮與抑郁。護理人員除充分與患者及家屬做好溝通，可以通過焦慮自評量表（SAS）和抑郁自評量表（SDS）等評估問卷及時、科學地了解患者的焦慮及抑郁程度，及早給予干預。針對特殊人群必要時可遵醫囑在治療之前服用五羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs），可阻斷或減輕治療過程中出現的抑郁。帕羅西汀、氟西汀、舍曲林、去甲替林、西酞普蘭和丙咪嗪也是常用的抗抑郁藥［14］。如給予干預措施后仍不能緩解，導致出現比較嚴重的心理問題，如自傷/自殺傾向，應及時調整用藥，必要時停藥，同時與家屬溝通引起重視，做好對患者的安全關注。

3.5 一般護理

3.5.1 活動與休息：勞逸結合、充分休息是丙肝患者需要注意的方面之一，活動量及時間以患者不感覺疲勞為度，避免過度勞累及重體力勞動；肝功能指標明顯異常時，應格外注意生活規律，避免熬夜，肝功能正常1～3個月后可適當增加活動量及時間，但仍應避免過度勞累及重體力勞動［22］。建議進行適量有氧運動，如：散步、慢跑、瑜伽等，每次活動時間盡量控制在15～20 min，可根據身體狀況適當調整活動量及活動時間。

3.5.2 皮膚及口腔護理：保持皮膚清潔，不宜用溫度過高的水洗澡，水溫以接近人體溫度為宜，建議使用溫和、不刺激的沐浴露，避免化學成分長時間刺激皮膚；避免長時間日曬，注意防曬、保濕，穿柔軟、寬松的棉質衣物，經常換洗。在出現皮疹等問題時，不可濫用藥物，避免增加肝臟負擔，建議去正規醫療場所就診；注意飲食衛生，做好口腔清潔護理，注意刷牙動作要輕柔，盡量選用軟毛牙刷以減少出血及感染的危險［23］。

3.5.3 注射部位護理：長期皮下注射干擾素會造成局部的皮膚出現疼痛、瘀斑、硬結等問題，護理人員在注射時需要充分做好解釋溝通工作，避免患者精神高度緊張、恐懼，注射部位應選擇腹部和大腿外側，腹部注射時應避開臍部，選擇臍周的皮膚，掌握無痛注射技術，遵循“兩快一慢”的注射原則；拔針后按壓時間不可過短，5～10min為宜，按壓部位準確；硬結的形成原因主要是同一部位反復長期注射，注射部位過淺，密集的針眼和藥物對局部組織產生物理、化學刺激，局部血液循環不良導致藥物吸收速度慢，藥物不能充分吸收，在皮下組織停留時間延長，蓄積而形成硬結［24］。為促進吸收，避免出現硬結，建議輪換部位注射，避免多次注射一個部位，長時間注射干擾素局部皮膚可給予熱敷，必要時使用喜遼妥、如意黃金散涂抹，減輕局部癥狀。

3.6 健康宣教

目前丙肝治療還沒有可預防的疫苗，因此主要的防治措施就是切斷丙肝病毒的傳播途徑。有研究［25］表明，未經宣教的丙肝患者相關知識的知曉率為 14.4%，通過選用自制宣傳畫冊、宣傳片以及書籍等通俗易懂宣傳方式健康宣教后的知曉率大大提高，為 68.2%。因此加強對人群健康教育，普及丙肝的防治知識是減少丙肝傳播的重要手段。護理人員向患者及家屬詳細講解疾病相關知識，強調丙肝的可防可控性，進而消除患者及家屬顧慮，積極配合治療，提高患者的依從性，減輕心理負擔。還應對患者的日常生活習慣進行健康宣教，建立合理的衛生飲食習慣，依據患者不同興趣愛好、文化層次，開展針對性宣教，可增強其對疾病的適應和應對能力。

3.7 并發癥的處理

3.7.1 脫發的護理：進行干擾素治療過程中會導致脫發，首先應告知患者此類脫發是可逆的，在停藥后可逐漸恢復，以降低患者心理壓力，并且告知患者相關護發方法，如堅持服用維生素E、何首烏，食用黑豆、黑芝麻，使用純天然洗發水等［26］。

3.7.2 粒細胞、血小板減少及貧血的護理：應用干擾素過程中可引起血小板及粒細胞數量減少。必要時，在醫生指導下減量或停藥，可逐漸恢復正常。當粒細胞及血小板下降時，要注意避免勞累、受涼感冒，住院期間按照消毒隔離措施，限制探視，預防感染；指導患者外出時佩戴口罩，避免去人群聚集的公共場所；避免磕碰，按摩時力度不易過大；貧血時可適量遵醫囑補充鐵劑，進食含鐵元素豐富的食物，如：木耳、紅棗等。嚴重貧血時，指導患者以休息為主，避免劇烈運動，動作宜緩慢，避免發生頭暈，導致跌倒等不必要的損傷。

3.8 積極隨訪

近年來，信息化技術飛速發展，遠程醫療、信息化隨訪手段日益優化，研究［27］表明，手機APP聯合微信實施隨訪干預要優于傳統隨訪模式，護理人員可通過信息化設備或程序推送健康知識，患者及家屬即可實現實時學習，不僅能為護患溝通提供優良平臺，還可讓醫務人員及時掌握患者病情，進而更有利于為患者院外干預提供思路及依據，減少其往返醫院次數，節約醫療資源，更符合人們通過網絡獲取信息的習慣，不受時間、地點限制，更加節約時間，更具人性化、及時性。護理人員每天對患者學習情況進行統計，起到一定監督效果，患者及家屬可持續性獲得病癥及康復相關知識，增強其自我保健意識，堅定治療信念，提升遵醫行為。目前此方式已在醫療場所逐漸推廣。

4 小結

藥物治療的丙肝患者所產生的不良反應從用藥的初期就應該給予全維度的干預，藥物治療的過程中，會出現不同表現、不同程度的不良反應，如心理變化、各項化驗指標異常等，甚至會導致治療的中斷，應引起醫護人員的高度重視，盡可能為患者提供全維度的護理干預措施，給患者及家屬提供專業幫助和引導，確?；颊吣芙邮苋煶痰闹委?，提高治療的依從性，改善預后。