鎳鈦形狀記憶合金在血管支架的設(shè)計應(yīng)用

張志軍，黃君儀

（廣東博邁醫(yī)療科技股份有限公司，廣東 東莞 523000）

0 前言

血管支架廣泛應(yīng)用于臨床實踐，最常見的有心腦血管、下肢血管、動脈瘤等領(lǐng)域。血管支架一般由不銹鋼、鈷合金或鎳鈦合金等金屬制成，目前也正在研究由聚合物制成的支架。鎳鈦形狀記憶合金材料，憑借著優(yōu)異生物相容性、耐蝕性，特別是具有奇特的超彈性和記憶性，被廣泛應(yīng)用至血管介入及植入的醫(yī)療器械當(dāng)中。綜合分析鎳鈦合金血管支架設(shè)計和應(yīng)用，具有重要的現(xiàn)實意義和價值。

1 鎳鈦合金簡述

鎳鈦合金是鎳和鈦的一種幾乎等原子的合金，具備優(yōu)異的生物相容性和耐腐蝕性，是常用于制造血管支架植入物的金屬材料。與傳統(tǒng)的不銹鋼和鈷合金材料不同，鎳鈦合金表現(xiàn)出了非常優(yōu)秀的形狀記憶特性和超彈性的特性[1]。鎳鈦合金的馬氏體相和奧氏體相的力學(xué)性能是完全不同的，因此相變產(chǎn)生的巨大力學(xué)性能的變化對血管支架的臨床應(yīng)用有很大的幫助。相變的起始溫度、轉(zhuǎn)變溫度對鎳鈦合金成品的機械性能至關(guān)重要，更具體地說，是轉(zhuǎn)變溫度和環(huán)境溫度之間的差異決定了性能。由于人體的環(huán)境溫度非常穩(wěn)定，因此鎳鈦合金植入物的機械性能也很穩(wěn)定，這也是鎳鈦合金在醫(yī)療應(yīng)用中性能穩(wěn)定，應(yīng)用較為廣泛的原因之一[2-3]。

2 鎳鈦合金類材料的優(yōu)異性能

2.1 形狀記憶優(yōu)良效應(yīng)

馬氏體相呈溫度較低的結(jié)構(gòu)狀態(tài)，即柔軟態(tài)且易形變；奧氏體相為溫度較高的結(jié)構(gòu)狀態(tài)，即較高強度且不易形變。馬氏體的狀態(tài)下形變，加熱至奧氏體的一種狀態(tài)后便恢復(fù)至原有形狀，應(yīng)變處于8%范圍內(nèi)。

2.2 優(yōu)良超彈性

奧氏體在較高溫度狀態(tài)下形變。應(yīng)力撤除后，材料則恢復(fù)至原有形狀。其彈性實際應(yīng)變范圍處于8%以內(nèi)，0.5%～8%應(yīng)變范圍當(dāng)中，應(yīng)力基本可維持恒定狀態(tài)。在使用溫度影響之下，鎳鈦合金類材料兼顧著形狀的記憶效應(yīng)及超彈性這兩種不同特性。使用溫度對鎳鈦合金總體形狀的記憶效應(yīng)及其超彈性可產(chǎn)生直接影響。相變點以上特定溫度范圍內(nèi)，鎳鈦臺金類材料均可維持優(yōu)良的超彈性。

2.3 優(yōu)良的耐腐蝕性

鎳鈦合金類材料可促進TiO2（二氧化鈦）相應(yīng)保護層形成，相較316L 的不銹鋼，鎳鈦合金類材料更具優(yōu)良耐腐蝕性。鎳鈦合金與316L 的不銹鋼均具備局部溶解鎳（Ni）的能力。通過體外實施實驗可知，鎳鈦合金為13.05mg/d 溶解量而人體正常是200～300nag/d 攝入量。相比較于316L 的不銹鋼，鎳鈦合金自修復(fù)層面能力相對較強。

2.4 生物力學(xué)優(yōu)良相容特性

應(yīng)用于介入性醫(yī)療器械制造的傳統(tǒng)材料，包括鉆鉻合金、不銹鋼鈦等，均和人體內(nèi)部組織的生物力學(xué)呈較差相客性狀態(tài)，且呈相對有限的順應(yīng)性。其應(yīng)變率一般為1%左右范圍，伴隨外力作用，線性減少或增加趨勢明顯。人體組織當(dāng)中，包含肌腱、骨骼、毛發(fā)實際應(yīng)變率均可達10%，應(yīng)變率和外力部分為非線性的一種關(guān)系，所發(fā)生形變部分外力消失過后，形變可以相對較小應(yīng)力予以復(fù)原，如此便證明了鎳鈦合金類材料有著生物力學(xué)優(yōu)良相容特性。

鎳鈦合金，作為介入性醫(yī)療器械制備材料，通常應(yīng)用至生物體內(nèi)，可滿足于力學(xué)性能基本可靠性、生物學(xué)及化學(xué)可靠性等，能夠和生物體有效相容。20 世紀70 年代初期，國內(nèi)外部分研究者便著手圍繞著鎳鈦合金實施較多醫(yī)學(xué)臨床實驗是各項研究工作。大量實踐研究結(jié)果均表明了鎳鈦合金類材料所具備生物的相容特性十分良好，便將其應(yīng)用至人工器具人體植入醫(yī)學(xué)領(lǐng)域當(dāng)中，期間并未有排異反應(yīng)及炎癥反應(yīng)產(chǎn)生。通過對鎳鈦合金完全達到人體所植入物質(zhì)生物學(xué)有效測定后發(fā)現(xiàn)，其具備無致癌性、無致敏性及細胞毒性等各項優(yōu)勢。因此在血管支架實際設(shè)計領(lǐng)域當(dāng)中也逐步引入鎳鈦合金這類材料，并開展更多實踐研究及設(shè)計應(yīng)用。可以說，介入性醫(yī)療器械領(lǐng)域當(dāng)中鎳鈦合金類材料所具備優(yōu)勢十分突出，運用發(fā)展前景較為樂觀。

3 鎳鈦支架的設(shè)計

3.1 工作原理

為了確保在人體內(nèi)對血管內(nèi)部支架變形特點可以實現(xiàn)完整模擬，需要準確了解、把握臨床當(dāng)中整個支架設(shè)計過程。臨床手術(shù)實踐當(dāng)中，血管內(nèi)部支架基本工作原理的詳細介紹如下。

（1）首先確認血管病變的狹窄區(qū)域，借助手術(shù)把一個導(dǎo)管植入人體冠狀的動脈內(nèi)部。

（2）確保外部低溫環(huán)境下壓縮定型相應(yīng)形狀記憶的合金支架維持被約束狀態(tài)，借助手術(shù)植入操作逐漸沿著導(dǎo)管部位植入血管相對狹窄區(qū)域，而鎳鈦合金的支架此時會被壓縮至一個相對極細的保護鞘當(dāng)中。因形狀記憶的合金自身柔順性優(yōu)良，且可實現(xiàn)任意彎曲。因此其易于經(jīng)過患者皮穿刺逐步進入至冠狀動脈相應(yīng)狹窄位置。

（3）待支架到達患者血管較為狹窄相應(yīng)區(qū)域過后，便可釋放約束。因人體溫度比支架實際定型溫度較高，故支架會產(chǎn)生自動膨脹現(xiàn)象，逐步恢復(fù)至原有預(yù)先所設(shè)計好相應(yīng)形狀。整個過程當(dāng)中，支架自身回復(fù)力和管壁內(nèi)部壓力因產(chǎn)生相互作用，致使最終維持良好平衡狀態(tài)，血管此時便可被支架逐步擴張至相對正常尺寸范圍，血液流通性得以有效維持。

（4）支架經(jīng)擴張過后達到相對的平衡狀態(tài)，血管當(dāng)中便可取出導(dǎo)管以及保護鞘，原有狹窄血管相應(yīng)區(qū)域則被支架逐漸擴張至正常直徑范圍。完成手術(shù)操作過后，支架則會長期留存于人體內(nèi)部，對血管起著一定支撐作用。

處于自由狀態(tài)之下，形狀記憶的合金相變發(fā)生有四個不同的溫度轉(zhuǎn)變，即為Ms、Mf、Ms、Mf，其各自表示著馬氏體的相變開始與結(jié)束時具體溫度、奧氏體相變的開始與結(jié)束時具體溫度。通常情況下，記憶合金實際轉(zhuǎn)變溫度相互間關(guān)系為Ms＜As，溫度處于Ms＜T＜As該范圍當(dāng)中，馬氏體和奧氏體不會有相變發(fā)生，其能夠共存至此溫度范圍當(dāng)中。形狀記憶的合金倘若處于高溫且奧氏體完全狀態(tài)之下，所制成的支架和人體血管大小較為相似（直徑約4ram）。然后降溫處理支架，該支架則開始變形，初期因未有相變發(fā)生，以至于此結(jié)構(gòu)關(guān)系初期一段屬于直線關(guān)系，待降溫過后逐漸膨脹產(chǎn)生卸載這一過程當(dāng)中，支架材料則開始有馬氏體的相變發(fā)生。相變產(chǎn)生整個過程當(dāng)中，該支架材料便會處在馬氏體以及奧氏體共存的一種狀態(tài)當(dāng)中，應(yīng)力應(yīng)變此時曲線所顯示出其結(jié)構(gòu)關(guān)系則是因同時存在這兩種不同晶體，以至于非線性這種關(guān)系變化產(chǎn)生，一直到結(jié)束馬氏體這種相變現(xiàn)象，材料處于低溫應(yīng)力完全馬氏體的一種狀態(tài)之中，此時支架定型過后，支架直徑則是原有所預(yù)設(shè)的直徑約一半，易于植入人體所在病變位置。那么，上述整個過程便屬于材料的形狀記憶具體產(chǎn)生過程。

支架在逐步植入人體內(nèi)部過后，人體處于一種高溫環(huán)境之下，也就是相當(dāng)于加熱處理支架。但初期階段會存在熱滯現(xiàn)象，支架此時仍然處在低溫完全馬氏體的一種狀態(tài)當(dāng)中，且該結(jié)構(gòu)關(guān)系此時仍然處于線性變化規(guī)律當(dāng)中，一直到實際溫度準備升高至一定范圍，材料才開始有奧氏體的相變發(fā)生，血管支架原狀便開始慢慢恢復(fù)。整個卸載的過程當(dāng)中，這兩種不同的晶體則同時在材料當(dāng)中共存，這與前期加載過程等同，整個結(jié)構(gòu)關(guān)系此時為非線性的一種關(guān)系。那么，伴隨著實際溫度持續(xù)升高，其材料實際形狀則越為接近于原有大小形狀。結(jié)束加熱操作過程后，因存在著部分殘余的應(yīng)變，以至于支架無法完全恢復(fù)至原有形狀大小狀態(tài)。卸載整個過程便屬于形狀記憶一種消退變化過程。材料加熱處理過后，所殘余的應(yīng)變則實現(xiàn)完全恢復(fù)，以至于材料可以完全達到前期所預(yù)設(shè)相應(yīng)形狀大小。支架逐步恢復(fù)至原有的設(shè)定形狀，對狹窄血管便可起到良好支撐作用。達到治療效果。形狀記憶的合金（SMA），其自身形狀記憶的效應(yīng)相對獨特，形狀記憶基本效應(yīng)能簡單描述成處于馬氏體相低溫狀態(tài)之下，塑性變形產(chǎn)生，卸去外載狀態(tài)之下，通過加熱處理至特定的溫度，所殘余的部分應(yīng)變便會逐漸消失，再恢復(fù)至最初原有形狀。如果要阻止形狀逐步恢復(fù)這一過程，SMA 內(nèi)部便需有大回復(fù)應(yīng)力情況產(chǎn)生，該特點和奧氏體相、馬氏體相相互間產(chǎn)生相變以及逆相變關(guān)聯(lián)性大。血管支架便可以此原理為基礎(chǔ)，達到一定治療效果。

3.2 設(shè)計步驟

形狀記憶的合金材料血管內(nèi)部支架，其逐步植入至人體內(nèi)部過后，擴張階段相對關(guān)鍵，其對人體內(nèi)支架所起到支撐治療效果有著直接影響。故在該階段中，分析支架性能逐漸成為廣大研究學(xué)者們所關(guān)注重點以及焦點問題。優(yōu)良性能支架，要求有優(yōu)良生物的相容特性、均勻特性（擴張?zhí)匦裕?、支撐力、較小表面積、易彎曲相關(guān)優(yōu)勢特點，支架材料以及結(jié)構(gòu)自身特性則對以上特性均有直接影響。故支架設(shè)計往往涉及較多學(xué)科領(lǐng)域，如材料學(xué)、力學(xué)、生物學(xué)相關(guān)學(xué)科領(lǐng)域等。

伴隨著臨床對此類型支架需求持續(xù)增加，各種支架設(shè)計以及植入技術(shù)則由最初支架的植入技術(shù)不斷發(fā)展應(yīng)用開來。外科醫(yī)生因缺乏對于工程領(lǐng)域相關(guān)知識的了解，故對于支架擴張各項參數(shù)通常以一些經(jīng)驗公式以及個人經(jīng)驗來獲取。此方法對支架相關(guān)材料以及技術(shù)的廣泛推廣應(yīng)用會產(chǎn)生限制作用。動物身上如果反復(fù)用試錯方法實施支架擴張相關(guān)試驗，對支架性能最佳參數(shù)實施深入探究，效率不僅低下，且人力物力以及財力浪費嚴重。以試驗方法所獲取支架應(yīng)力應(yīng)變各項參數(shù)則難度相對較大。可以說，經(jīng)具體試驗操作所獲取精度化測試數(shù)據(jù)往往相對有限，一般僅能夠獲取支架變形的試驗結(jié)果以及失效區(qū)域。

現(xiàn)階段，非線性的有限元系統(tǒng)軟件被廣泛運用至生物醫(yī)學(xué)各項器械設(shè)計以及模擬當(dāng)中，屬于更具精準性以及高效性一種測試方法。以有限元這種分析方法為基礎(chǔ)，可優(yōu)化設(shè)計支架結(jié)構(gòu)、分析支架總體擴張過程、分析植入后相關(guān)疲勞壽命。有限元的分析結(jié)果能夠?qū)崿F(xiàn)對支架結(jié)構(gòu)部分應(yīng)力最大值、支架軸向徑向的變化量、塑性應(yīng)變等相關(guān)數(shù)據(jù)精準可靠性的獲取。該部分參數(shù)均可評價人體內(nèi)支架力學(xué)行為以及疲勞壽命，均屬于關(guān)鍵性數(shù)據(jù)依據(jù)或者參考。

支架完整設(shè)計過程，即為結(jié)構(gòu)設(shè)計相應(yīng)工程師借助CAD 軟件，初始設(shè)計支架結(jié)構(gòu)，把支架三維基礎(chǔ)模型交給負責(zé)結(jié)構(gòu)分析相應(yīng)工程師，實施有限元的建模和分析，再由結(jié)構(gòu)工程師模擬分析支架擴張整個過程，把所發(fā)現(xiàn)問題反饋給負責(zé)結(jié)構(gòu)設(shè)計的相應(yīng)專業(yè)工程師。而結(jié)構(gòu)設(shè)計相應(yīng)專業(yè)工程師便可實時修正并優(yōu)化處理幾何模型，經(jīng)結(jié)構(gòu)設(shè)計和力學(xué)分析，實現(xiàn)對支架模型總體優(yōu)化設(shè)計。

3.3 所需考慮要求

3.3.1 直徑變化考慮

血管支架在插入血管和在血管輸送過程中需保持一個較小直徑，而當(dāng)支架到達靶病變位置時要釋放支架至適合血管的較大直徑。甚至在某些情況下，需要將支架回收至導(dǎo)管然后重新定位并釋放支架。在血管支架設(shè)計過程中，設(shè)計人員必須考慮小直徑下制造的特征，并擴展到預(yù)期的最大直徑。支架長度的變化和強度需要滿足臨床的需求，同時需要考慮長時間老化，包裝方式對支架形變的影響等因素，以及支架的壓握、釋放時候的摩擦力對整個支架的定位的影響，支架回收的可行性以及支架對血管的壓迫力等因素。

3.3.2 支架的加工因素考慮

支架加工制造過程中一個重要內(nèi)容是材料去除。支架通常是使用激光加工工藝制造的，該工藝會在切割面附近一定厚度的區(qū)域產(chǎn)生大量熱量，這些熱量可能會破壞原有的金相結(jié)構(gòu)。機械加工完成后，通常需要化學(xué)工藝去除對支架的表面加工所產(chǎn)生雜質(zhì)和殘留物，使支架具備一個光滑完整的表面。因此，支架設(shè)計過程必須根據(jù)加工特征設(shè)計制造尺寸，然后從每個表面去除指定數(shù)量的材料，以使特征達到某些期望的尺寸目標(biāo)。

3.3.3 支架的耐腐蝕性能

由于人體內(nèi)環(huán)境是一個非常復(fù)雜的電化學(xué)環(huán)境，要求支架植入后不能有任何腐蝕，因此支架設(shè)計過程中應(yīng)當(dāng)考慮支架材料的抗腐蝕性能以及加工對材料耐腐蝕性能帶來的影響。

3.3.4 支架的表面處理

為了提高鎳鈦合金支架的表面完整性以及表面質(zhì)量，需要對血管支架進行表面處理。常見的表面處理有電化學(xué)拋光，其能夠有效改善表面粗糙度，有效提高支架的光亮性和平整性。此外也有在鎳鈦合金支架表面沉積TiN/Ti 微納米膜，以提高其表面力學(xué)性能的研究報道。還在鎳鈦合金支架表面沉積氟化非晶碳膜以改善耐腐蝕性、抗細菌吸附性等特性的報道。

4 鎳鈦合金在血管支架的應(yīng)用

4.1 鎳鈦合金覆膜支架

主要用于治療胸主和腹主動脈瘤和外傷性血管病，以及中心靜脈狹窄病變等。支架主要采用鎳鈦合金制成支架骨架，以及在支架表面縫制高分子薄膜。鎳鈦合金作為骨架制成的覆膜支架的支撐強度，以及和血管貼合情況比其他材料較強，因此對于血管瘤的封堵效果更好。目前臨床使用的有美國Medronic 的Valiant 覆膜支架和Endurant 覆膜支架，COOK 公司的Zenith 血管覆膜支架，國內(nèi)的上海微創(chuàng)公司、深圳先健公司也有生產(chǎn)覆膜支架。目前大動脈覆膜支架價格仍然十分昂貴，因此國產(chǎn)化意義重大。

4.2 外周動脈血管支架

主要用于外周動脈血管狹窄。支架采用激光切割鎳鐵管材制成，屬于自膨脹血管支架。支架具有較好的支撐強度，支架貼壁性好，能與血管自然解剖形態(tài)貼合，減少了血栓形成的風(fēng)險。目前臨床使用的有美國Cardis 公司SMART 支架，Metronic 的EVERFLEX 支架，BARD 的Lifestent 血管支架等。

4.3 顱內(nèi)動脈血管支架

顱內(nèi)血管的解剖結(jié)構(gòu)不同于周圍血管和心血管，主要是因為顱內(nèi)血管中膜平滑肌層和外膜較薄，血管常位于蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)，為腦脊液所環(huán)繞，血管脆性大，支架輸送和置放時易于發(fā)生破裂。這要求顱內(nèi)支架柔順性優(yōu)于冠脈和外周支架。顱內(nèi)血管相對彎曲度大，特別是頸內(nèi)動脈顱內(nèi)段存在多個生理彎曲，將支架放置于血管彎曲段，容易產(chǎn)生支架貼壁不良現(xiàn)象，從而誘發(fā)血栓栓塞和支架內(nèi)再狹窄。鎳鈦支架優(yōu)異的超彈性，在治療顱內(nèi)血管疾病方面體現(xiàn)出不可比擬的優(yōu)勢。主要有治療腦動脈瘤支架，其在植入后輔助彈簧圈釋放，防止彈簧圈位移；通過編制工藝制成密網(wǎng)的柱狀結(jié)構(gòu)植入腦動脈瘤處改變血流動力學(xué)輔助瘤體吸收，也有支撐球狀密網(wǎng)結(jié)構(gòu)釋放在寬頸動脈瘤內(nèi)治療腦動脈瘤。有治療腦動脈狹窄支架，首先將支架精準釋放于腦動脈狹窄處，防止動脈回彈收縮。有治療腦動脈急性血栓的支架，將支架植入血栓中，將血栓從動脈中快速取出，恢復(fù)動脈血流供應(yīng)。這些治療方式已取得非常好的循證證據(jù)，正大規(guī)模普及應(yīng)用。這些產(chǎn)品主要由美國公司生產(chǎn)供應(yīng)，國內(nèi)有同類產(chǎn)品在臨床中應(yīng)用，如微創(chuàng)醫(yī)療、博邁醫(yī)療等。

5 結(jié)語

綜上所述，鎳鈦合金類材料的優(yōu)異性能集中表現(xiàn)為形狀記憶優(yōu)良效應(yīng)、優(yōu)良超彈性。鎳鈦合金類材料不但兼顧著形狀的記憶效應(yīng)及超彈性這兩種不同特性，更有著優(yōu)良的耐腐蝕性、生物力學(xué)優(yōu)良相容特性，且還具備著無致癌性、無致敏性及細胞毒性等各項優(yōu)勢特點。鎳鈦合金尤其在血管支架當(dāng)中應(yīng)用優(yōu)勢更為突出，經(jīng)科學(xué)合理的優(yōu)化設(shè)計過后，其在血管支架臨床上當(dāng)中有著顯著的應(yīng)用價值。如何充分利用鎳鈦合金復(fù)雜的相變機理以及非線性超彈性力學(xué)特性，通過最佳的熱處理定型工藝優(yōu)化支架在人體中的力學(xué)性能，更為巧妙地設(shè)計出更好的治療病患的血管支架是研發(fā)人員的重點任務(wù)。