改良aEEG評分聯合腦損傷指標預測早產兒神經預后

劉麗艷，冀京雷，馮會敏，范雪愛

(邢臺市第三醫院新生兒科，河北 邢臺 054000)

早產兒指胎齡在37周以內的活產嬰兒，據統計我國每年約有2 000萬早產兒出生，約占新生兒的7.8%[1]。近年來隨著圍產醫學及新生兒重癥監護技術的快速發展，早產兒的存活率得到了明顯的提升，但早產兒腦損傷的發生率仍未得到明顯的改善[2]。腦室內出血為最常見的早產兒腦損傷形式之一，該病可引起出血后腦積水及腦室周圍出血性梗死，造成運動發育落后、腦癱等神經系統后遺癥[3]。振幅整合腦電圖(amplitude integrated electroencephalogram，aEEG)為近年來逐步在新生兒重癥監護中使用的新型腦功能監測方法。有研究顯示，aEEG可用作新生兒低血糖、呼吸窘迫等引起腦損傷患兒的腦功能監測及神經預后的評估[4]。但aEEG在腦室內出血早產兒神經預后評估方面的報道不多。腦損傷早期除出現腦電信號改變外，血漿中的神經因子及蛋白也可出現改變，腦源性神經生長因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)和腦紅蛋白(neuroglobin，Ngb)為臨床常用的腦細胞損傷早期生化定量分析指標[5]，目前鮮見關于BDNF、Ngb對腦室內出血早產兒神經預后預測價值方面的研究。本研究旨在通過分析改良aEEG評分聯合腦損傷指標對腦室內出血早產兒神經預后預測價值，以期為此類患兒的神經預后預測提供新的思路。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2016年2月至2020年1月邢臺市第三醫院接診的136例腦室內出血早產兒進行研究。納入標準：①出生胎齡在28～37周；②單胎；③經頭顱B超檢查符合腦室內出血特征，且經顱腦核磁共振檢查除外腦白質損傷、腦室周圍腦白質軟化；④患兒家屬知情同意。排除標準：①患遺傳代謝性疾病；②神經系統畸形或其他系統嚴重畸形；③合并新生兒高膽紅素血癥、新生兒低血糖等可引起腦損傷的疾病。

1.2方法

1.2.1 aEEG的檢查

早產兒置暖箱中，在出生24～72h內患兒安靜狀態下采用荷蘭津發科技公司生產的Neurone腦電測量系統進行檢測，電極位置相當于10/20國際電極安放法P3及P4處，參考電極位于額中線，整合半對數形式腦電信號，以振幅形式記錄波譜帶圖形，持續記錄6h以上。根據改良aEEG評分分析檢測結果，該評分包括連續性、睡眠-覺醒后期及癇性放電三部分，總分12分，得分越高腦損傷越嚴重[6]。

1.2.2 BDNF和Ngb的檢測

采集患兒出生24h內外周靜脈血2mL，以3 000r/min離心15min取血清后，采用羅氏公司生產的Cobas e 601型電化學發光全自動免疫分析系統對BDNF和Ngb進行檢測。

1.2.3腦室內出血程度的判斷

根據Papile分度法對腦室內出血程度進行分級[7]，Ⅰ度：室管膜下基質出血或伴有少量的腦室內出血；Ⅱ度：腦室內出血但未出現腦室擴大；Ⅲ度：腦室內出血并伴有腦室擴大；Ⅳ度：腦室擴大，同時出現腦室旁白質損傷。

1.2.4隨訪

囑患兒1歲時回院進行門診隨訪。根據0～6歲兒童神經心理發育量表[8]對患兒的發育商進行評估，并按評分結果將患兒分為發育商<70分的智力發育障礙組、發育商≥70分的智力正常組。比較兩組患兒的改良aEEG評分和BDNF、Ngb水平，并對改良aEEG評分和BDNF、Ngb水平與腦室內出血嚴重程度進行相關性分析，以受試者工作特征(ROC)曲線判斷改良aEEG評分和BDNF、Ngb水平對腦室內出血早產兒智力發育障礙的預測價值。

1.3統計學方法

2結果

2.1兩組患兒基本資料的比較

在納入的136例患兒中，有28例(20.59%)患兒出現了智能障礙，兩組患兒性別、分娩方式、出生體質量和出生孕周比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患兒基本資料的比較Table 1 Comparison results of general information between the two

2.2兩組患兒改良aEEG評分和BDNF、Ngb水平的比較

智力發育障礙組患兒改良aEEG評分顯著高于智力正常組，BDNF、Ngb水平均顯著低于智力正常組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患兒改良aEEG評分和BDNF、Ngb水平的比較Table 2 Comparison results of modified aEEG score,BDNF,and Ngb levels between the two

2.3改良aEEG評分和BDNF、Ngb水平與腦室內出血嚴重程度的相關性分析

改良aEEG評分與腦室內出血嚴重程度呈正相關(r>0，P<0.05)，BDNF、Ngb水平與腦室內出血嚴重程度均呈負相關(r<0，P<0.05)，見表3。

2.4 ROC分析情況

ROC分析結果顯示，改良aEEG評分和BDNF、Ngb水平對早產兒智力發育障礙預測的截斷值分別為9分、1.04ng/mL、115.86mg/L；曲線下面積(AUC)分別為0.528、0.806、0.759；三者聯合診斷(指改良aEEG評分和BDNF、Ngb水平聯合檢測時，aEEG評分高于截斷值或BDNF、Ngb中的1個指標低于截斷值即判斷為早產兒智力發育障礙)的AUC為0.903，其診斷效能均高于三指標單獨檢測(Z值分別為5.172、4.611、4.903，P值分別為0.003、0.011、0.007)，見表4、圖1。

表3 改良aEEG評分和BDNF、Ngb水平與腦室內出血嚴重程度的相關性分析Table 3 Correlation analysis results of modified aEEG score,BDNF and Ngb levels and the severity of intraventricular hemorrhage

表4 ROC分析Table 4 ROC analysis results

圖1 ROC分析圖

3討論

3.1腦室內出血早產兒神經預后預測的重要性

近年來隨著國內各大醫院陸續建立了新生兒重癥監護病房，使新生兒科的診療水平得到了明顯提高，早產兒特別是極低出生體重兒及超低出生體重兒的存活率得到了明顯的提升[9]。但在存活的早產兒中，腦室內出血等顱內出血性疾病的發生率仍較高，特別是極低出生體重兒腦室內出血的發生率可高至45%[10]。早產兒出現腦室內出血的根本原因在于早產兒腦成熟度較差，其腦室內有塊區域為生發基質，該結構在側腦室室管膜下區，主要由未成熟的毛細血管網組成，此部分毛細血管自主調節功能較弱，在出現缺氧、酸中毒等改變時容易破裂出血。近年來，雖然對腦室內出血早產兒的治療取得了較大的進展，患兒的存活率明顯提高，但本研究對136例患兒隨訪發現有28例(20.59%)患兒出現智能障礙，與相關研究[11]基本一致。因此有必要對此類患兒的神經預后進行預測，以輔助臨床醫生對其腦損傷作出早期判斷并制訂干預措施，盡可能提高患兒的生活質量。

3.2改良aEEG評分對腦室內出血早產兒神經預后預測的價值

早產兒因腦皮質及髓鞘尚未發育完全，局部定位癥狀較不明顯，腦室內出血的早期表現也有較大的差異，加上部分患兒需使用鎮靜藥物進行呼吸機輔助治療，導致腦室內出血的早期癥狀更容易被掩蓋，因此目前對腦室內出血的診斷主要采用影像學檢查為主[12]。因B超可在床旁進行多次重復檢查，操作簡便，且對腦室管膜下級脈絡叢出血檢出率較高，其被國內外作為早產兒腦室內出血的常用篩查工具，但超聲檢查僅能評估患兒腦室出血情況，對于神經功能損傷程度的評估價值不大，因此臨床上急需可對腦室內出血患兒腦功能的檢測工具[13-14]。aEEG是將傳統腦電圖信號經放大、壓縮、簡化等操作后形成的神經功能評價新方法，與常規腦電圖相比，aEEG操作簡便且圖形直觀，可在新生兒重癥監護病房中連續使用，近年來該方法已在新生兒窒息、缺氧缺血性腦病患兒的神經功能評估方面得到應用[15]。本研究顯示，智力發育障礙組患兒改良aEEG評分顯著高于智力正常組，BDNF、Ngb水平均顯著低于智力正常組(P<0.05)。雖然aEEG可通過分析腦電信號而直觀地評估患兒的神經功能損傷情況，但早產兒的胎齡、腦發育程度等因素均可對腦電信號的背景造成影響，不利于鑒別腦電異常是由大腦發育尚未完全引起還是腦損傷所致，因此在早產兒中使用aEEG不如在足月兒中普及，在對早產兒使用aEEG檢查時常需結合其他手段以提高診斷效能[16]。

3.3腦損傷指標對腦室內出血早產兒神經預后預測的價值

腦室內出血對神經系統的損傷除可引起腦電異常外，還可引起神經細胞凋亡而致神經因子及蛋白的異常。BDNF為腦組織中含量最高的神經生長因子之一，由美國學者Brade等在豬腦內分離獲得[17]。BDNF主要由中樞神經系統的神經元及星形膠質細胞合成分泌，具有促進未成熟神經元分化、增殖的作用，并可發揮抗凋亡作用。有研究發現，BDNF在神經系統可塑性及神經祖母細胞遷移中發揮重要的作用，妊娠29～35周為胎兒神經生長發育的關鍵時期，在此階段腦皮質體積增長近4倍，若新生兒在此階段出生并出現腦室內出血，可使其在糾正胎齡至足月時腦灰質體積較正常早產兒更少，且有腦白質萎縮的表現，這一時期若出現BDNF等神經生長因子的濃度下降，將影響未成熟神經元的分化及增殖，可對患兒的神經預后造成不良影響[18]。Ngb是繼肌紅蛋白、血紅蛋白之外發現的第三種人體攜氧球蛋白，該蛋白主要存在于腦組織中，起到為腦細胞供氧的作用。腦室內出血的高發區生發基質為腦內高代謝高氧耗區域，此部位出血可對腦組織氧供造成嚴重的影響，Ngb可被缺氧條件所誘導而出現代償性表達上調，起到抗神經細胞凋亡作用，若其水平不足則使神經元保護作用不足，對患兒智力發育造成影響[19]。改良aEEG評分和BDNF、Ngb水平三者聯合檢測既保留了改良aEEG檢測腦電信號的直觀性，又可減少因早產兒胎齡、腦電發育程度引起腦電信號異常而導致的誤判，同時提供了客觀的血清學檢測數據，三者聯合檢測可為臨床醫生提供更多的患兒神經功能損傷信息，為治療方案的制訂提供更多的參考依據，因而預測效能更高。

綜上所述，腦室內出血早產兒智力發育障礙者aEEG評分顯著高于智力正常組，BDNF、Ngb水平均顯著低于智力正常組，aEEG評分和BDNF、Ngb水平均可作為早產兒智力發育障礙的診斷指標，且聯合檢測可提高診斷效能。