浸潤性乳腺癌多模態影像及腫瘤標志物的研究

任玉菊，巴 雙，李桂芬

(1.連云港市第二人民醫院超聲科，江蘇 連云港 222000；2.連云港市第一人民醫院超聲科，江蘇 連云港 222000； 3.連云港市第二人民醫院醫學影像科，江蘇 連云港 222000)

乳腺癌是臨床常見的惡性腫瘤，其浸潤性與疾病臨床診斷、治療效果及預后質量關系密切，準確評估乳腺癌的浸潤性有助于臨床治療方案的制定[1-2]。超聲造影(contrast-enhanced ultrasonography，CEUS)和動態增強磁共振成像(dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI)是臨床診斷乳腺癌的重要方法，但單一技術因成像模式局限，在診斷浸潤性乳腺癌方面仍存在一定的誤診率和漏診率[3-4]。多模態影像技術可融合不同模態圖像信息，實現影像信息的互補與完善，可為疾病的診斷及治療提供更全面的輔助信息[5]。腫瘤標志物是診斷惡性腫瘤的有效指標，其水平變化與疾病的進展、惡性程度密切相關[6]。當前，有關多模態影像技術在浸潤性乳腺癌診斷中的應用及其與相關腫瘤標志物表達的關系研究報道較少。本研究在浸潤性乳腺癌的診斷中應用多模態影像技術，并分析不同影像學參數與血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、組織多肽特異性抗原(tissue polypeptide specific antigen，TPS)和糖類抗原153(carbohydrate antigen 153，CA153)表達的相關性，旨在為臨床浸潤性乳腺癌的診斷提供參考依據。

1研究對象與方法

1.1研究對象

回顧性納入2016年1月至2021年1月在連云港市第二人民醫院經手術病理證實的120例乳腺癌患者，年齡為38～60歲，平均(48.76±7.63)歲。本研究已通過倫理審查。納入標準：①患者年齡≥18歲，臨床檢查符合乳腺癌的診斷標準[7]，且均經手術病理檢查確診；②影像學檢查與手術間隔時間≤2周；③均為腫塊型單病灶；④無相關禁忌癥，均接受CEUS、DCE-MRI檢查，影像學資料完整。排除標準：①既往存在放化療、內分泌治療史；②接受乳腺手術；③合并其他惡性腫瘤患者；④存在嚴重認知功能障礙，難以配合研究。手術病理檢出浸潤性乳腺癌共89例(浸潤組)，包括：浸潤性導管癌70例，浸潤性小葉癌19例；非浸潤性乳腺癌共31例(非浸潤組)，均為導管內癌。

1.2研究方法

1.2.1 一般臨床資料的收集

收集患者的年齡、病程、身體質量指數(BMI)、腫瘤最大直徑、腫瘤原發灶、病理淋巴結轉移(TNM)分期，乳腺影像報告和數據系統(BI-RADS)分類及淋巴結轉移情況等一般臨床資料。

1.2.2 CEUS的檢查

采用彩色多普勒超聲診斷儀(LogE9，美國GE)對患者進行超聲造影檢查，探頭頻率為4～11MHz。患者取仰臥位，首先行常規超聲與彩色多普勒超聲檢查，明確病灶位置、形態、大小、回聲及血流情況后，切換至造影模式；固定探頭后經肘靜脈團注2.4mL造影劑(SonoVue產品批號：19A093A，意大利Bracco公司)，跟注5mL生理鹽水沖管。記錄180s造影圖像，儲存于硬盤。

1.2.3 DCE-MRI的檢查

采用3.0T MRI系統MAGNETOM Spectra(西門子公司)對患者行常規MRI和DCE-MRI掃描，患者取俯臥位，使用8通道乳腺專用線圈，雙乳自然下垂于線圈中。MRI掃描序列為：常規橫軸位T1WI序列，矢狀位T2WI脂肪抑制序列。掃描參數為①常規橫軸位T1WI序列：TR 6.8ms，TE 2.3ms，層厚2.0mm，層間距0.1mm，視野360mm×360mm；②矢狀位T2WI脂肪抑制序列：TR 3 920.0ms，TE 68.0ms，層厚5.0mm，層間距0.0mm，視野350mm×350mm，矩陣256×256。采用乳腺容積成像(VIBRANT)序列行乳腺橫軸位T1WI動態增強掃描，掃描參數為：TR 3.6ms，TE 2.1ms，層厚2.0mm，層間距0.0mm，視野35mm×35mm，矩陣224×256，反轉角15°；共38個期相，每期9s，掃描時間為368s；于第2個動態增強時相開始前使用雙筒高壓注射器于肘靜脈注射對比劑扎特酸葡胺(Gd-DTPA，0.1mmol/kg，注射速度2.5mL/s)，完成后注射20mL生理鹽水。

1.2.4 血清腫瘤標志物的檢查

取患者空腹靜脈血5mL，以3 000r/min離心10min，分離血清后低溫保藏待測。采用全自動電化學發光免疫分析儀(cobas e 601型，瑞士羅氏公司)，以電化學發光法檢測血清CEA、TPS和CA153水平，檢測采用儀器配套試劑盒，嚴格按照流程進行相關操作。

1.2.5 圖像的分析

由2名高年資的影像學醫師對所有圖像進行雙盲分析，雙方結論一致為最終結果，意見不統一時，由第3名醫師進行分析，獲得最終結果。

CEUS圖像分析：使用TCA造影分析軟件手動圈定感興趣區(ROI)，獲得峰值強度(PI)值。

DCE-MRI圖像分析：采用西門子Syngo MR Workplace工作站對DCE-MRI圖像進行處理分析，參考腫塊形狀，在病灶達增強最高峰時手動圈定出ROI，范圍3～4mm，病灶內部及邊緣選4～6點，取平均值，應用QLAB軟件自動繪出時間-信號強度曲線(time-signal intensity curve，TIC)；根據TIC曲線形態將其分為Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型，其中Ⅰ型為持續型，病灶信號強度持續增加，動態增強掃描后期信號強度升高程度≥10%；Ⅱ型為平臺型，動態增強掃描早期信號強度增加，中、后期信號強度升高程度<10%，或信號強度降低；Ⅲ型為流出型，動態增強掃描早期信號強度增加，中、后期信號強度降低程度≥10%[8]。通過TIC曲線計算強化率、峰值時間和信號增強比率。

1.3觀察指標

①分析浸潤性乳腺癌的CEUS、DCE-MRI影像特征。②比較浸潤組與非浸潤組CEUS、DCE-MRI定量參數、TIC分型及病灶內部灌注情況。③評估CEUS、DCE-MRI及其聯合檢查對浸潤性乳腺癌的診斷價值，計算診斷準確率、靈敏度、特異度、陰性預測值和陽性預測值，其中，準確率=[(真陽性+真陰性)/總例數]×100%，靈敏度=[真陽性/(真陽性+假陰性)]×100%，特異度=[真陰性/(真陰性+假陽性)]×100%。CEUS診斷浸潤性乳腺癌：病灶內存在造影劑灌注、毛刺征、邊界不清，病灶呈高增強或不均勻增強；DCE-MRI診斷浸潤性乳腺癌：病灶呈腫塊樣強化，形狀不規則，存在毛刺征，內部呈不均勻強化；聯合診斷以兩種檢查方式均為陽性結果。④比較浸潤組與非浸潤組的血清腫瘤標志物水平。⑤分析CEUS、DCE-MRI定量參數與血清腫瘤標志物水平的相關性。

1.4統計學方法

2結果

2.1兩組患者一般臨床資料的比較

兩組患者的BI-RADS分類、淋巴結轉移的分布差異均有統計學意義(P<0.05)；兩組患者的年齡、病程、BMI、腫瘤最大直徑及TNM分期分布差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2浸潤性乳腺癌的CEUS和DCE-MRI影像特征分析

CEUS檢查顯示，病灶內部及邊界均存在造影劑灌注，且病灶呈高增強，不均勻增強，以快進快退及快進慢退為主，增強后病灶范圍擴大，邊界不清。DCE-MRI檢查顯示，多數病灶呈腫塊樣強化，形狀不規則，邊緣毛刺，與周圍組織分界不清，內部呈不均勻強化或環形強化；早期強化程度較明顯，中后期呈持續性強化。典型病例1：患者女，54歲，手術病理診斷為左乳浸潤性導管癌，圖1A為CEUS下腫塊圖像；圖1B為CEUS勾畫ROI對應的TIC曲線，紅色曲線為病灶區域造影劑濃度，黃色曲線為癌旁正常腺體組織區域造影劑濃度。典型病例2：患者女，48歲，手術病理診斷為左乳浸潤性導管癌，圖2A為DCE-MRI圖像，腫塊形狀不規則，邊界不清，呈環形強化；圖2B為TIC曲線。

表1 兩組患者一般臨床資料的比較結果Table 1 Comparison of general clinical data of the patients between the invasive breast cancer group and the non-invasive breast cancer

注：圖A為CEUS下腫塊圖像；圖B為CEUS勾畫ROI對應的TIC曲線，紅色曲線為病灶區域造影劑濃度，黃色曲線為癌旁正常腺體組織區域造影劑濃度。

注：圖A為DCE-MRI圖像，腫塊形狀不規則，邊界不清，呈環形強化；圖B為TIC曲線。 圖2 典型病例2的DCE-MRI圖像Fig.2 DCE-MRI images of typical case 2.Fig.A DCE-MRI image shows irregular mass with unclear boundaries and ring-enhancement;Fig.B TIC curve

2.3兩組患者CEUS和DCE-MRI定量參數及病灶內灌注情況的比較

CEUS檢查結果顯示，浸潤組患者多表現為高灌注，占70.79%(63/89)，非浸潤組多表現為低/等灌注，占61.29%(19/31)，兩組差異有統計學意義(χ2=10.094，P=0.001)；浸潤組內部灌注缺損占32.58%(29/89)，非浸潤組內部灌注缺損占25.81%(8/31)，兩組差異無統計學意義(χ2=0.495，P=0.482)。

CEUS定量參數比較顯示，浸潤組患者PI明顯高于非浸潤組(P<0.05)；DCE-MRI定量參數比較，浸潤組患者的強化率和信號增強比率均明顯高于非浸潤組，峰值時間明顯低于非浸潤組(P<0.05)，兩組的TIC類型分布差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者CEUS和DCE-MRI定量參數的比較Table 2 Comparison of quantitative parameters of CEUS and DCE-MRI of the patients between the invasive breast cancer group and the non-invasive breast cancer

2.4 CEUS和DCE-MRI及其聯合檢查對浸潤性乳腺癌的診斷價值分析

CEUS檢查診斷浸潤性乳腺癌的準確率為76.67%，靈敏度為81.11%，特異度為63.33%；DCE-MRI檢查診斷浸潤性乳腺癌的準確率為84.17%，靈敏度為87.50%，特異度為70.83%；兩者聯合檢查診斷浸潤性乳腺癌的準確率為94.17%，靈敏度為96.63%，特異度為87.10%。CEUS聯合DCE-MRI檢查診斷與病理診斷結果的一致性高于CEUS、DCE-MRI單獨檢查的診斷結果(Kappa值分別為0.846、0.417、0.541)，聯合檢查診斷的準確率與CEUS、DCE-MRI單獨檢查診斷的準確率比較，差異有統計學意義(χ2=10.674，P<0.001)，見表3。

表3 不同檢查方法診斷與病理診斷的比較[n(%)]Table 3 Consistency of different detection methods with pathological diagnosis[n(%)]

2.5兩組患者的血清腫瘤標志物水平的比較

浸潤組患者的血清CEA、TPS和CA153水平均明顯高于非浸潤組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者血清腫瘤標志物水平的比較Table 4 Comparison of serum levels of tumor markers of the patients between the invasive breast cancer group and the non-invasive breast cancer

2.6 CEUS和DCE-MRI定量參數與血清腫瘤標志物水平的相關性分析

患者的PI、強化率、信號增強比率與血清CEA、TPS、CA153水平均呈正相關(P<0.05)，峰值時間與血清CEA、TPS、CA153水平均呈負相關(P<0.05)，見表5。

表5 CEUS和DCE-MRI定量參數與血清腫瘤標志物水平的相關性分析結果Table 5 Correlations of quantitative parameters of CEUS and DCE-MRI with serum levels of tumor markers

3討論

根據乳腺癌的組織形態學特征，臨床可分為浸潤性乳腺癌與非浸潤性乳腺癌，流行病學研究顯示，非浸潤性乳腺癌的5年生存率約為90%，遠遠高于浸潤性乳腺癌的60%[9]。因此，早期對乳腺癌進行鑒別診斷，并采取積極的治療方案，對改善患者預后具有重要意義。隨著多種影像技術的快速發展，對乳腺疾病的診斷已從單一成像模式轉向多模態影像技術，該技術可融合不同模態的圖像信息，彌補了病灶影像信息的不足，實現了疾病的精確診斷與治療，其診斷價值已在乳腺良惡性病變的鑒別診斷中證實[10]。

3.1 CEUS和DCE-MRI多模態影像診斷浸潤性乳腺癌有較高應用價值

本研究顯示，浸潤組患者多表現為高灌注，非浸潤組多表現為低/等灌注；CEUS定量參數比較，浸潤組患者的PI、強化率和信號增強比率均明顯高于非浸潤組，峰值時間明顯低于非浸潤組，且兩組的TIC類型比較存在明顯差異，提示CEUS、DCE-MRI定量參數與浸潤性乳腺癌的發病有密切關系，可作為浸潤性乳腺癌診斷的重要依據。CEUS以造影劑進入腫瘤微循環后形成的信號增強圖像為基礎，可清晰顯示腫瘤內部微血管的分布、走向及灌注情況，明顯提高了超聲對腫瘤新生血管的檢測能力。DCE-MRI也可獲得腫瘤血流灌注曲線和定量診斷參數，在評價浸潤性乳腺癌方面較超聲、鉬靶檢查更靈敏，可為常規MRI的診斷提供更多依據。徐海飛等[11]的研究發現，乳腺癌患者的PI明顯高于乳腺良性病變患者，達峰時間短于乳腺良性病變患者。陳進等[12]在不同病理分型乳腺癌的診斷中應用MRI，發現導管內癌的強化率和信號增強比率明顯低于浸潤性導管癌，峰值時間明顯高于浸潤性導管癌。浸潤性乳腺癌是指癌細胞穿破小葉腺泡或乳腺導管的基底膜，并廣泛侵犯周圍組織，與非浸潤性乳腺癌相比，浸潤性乳腺癌患者的淋巴結轉移率和惡性鈣化率更高，腫瘤內新生血管更豐富[13]。這也解釋了本研究中浸潤組與非浸潤組CEUS定量參數存在明顯差異的原因。

3.2 CEUS聯合DCE-MRI多模態影像診斷可提高浸潤性乳腺癌的診斷準確率

本研究進一步分析CEUS、DCE-MRI對浸潤性乳腺癌的診斷價值發現，CEUS聯合DCE-MRI診斷結果與病理診斷的一致性及診斷準確率均高于CEUS、DCE-MRI單獨診斷結果，提示多模態影像診斷可明顯提高單一模式診斷浸潤性乳腺癌的準確率。多模態影像技術結合了CEUS和DCE-MRI的圖像特點，彌補了以上兩種檢查手段的不足，不僅可清晰顯示病灶邊界、病灶與周圍組織的空間位置關系，還可對腫瘤內部血流灌注進行動態觀察，從而提高了判斷浸潤性乳腺癌的可靠性。

3.3 CEUS和DCE-MRI定量參數與血清腫瘤標志物水平的關系

血清腫瘤標志物是反應惡性腫瘤侵襲、浸潤和轉移的重要標志物，其中，CEA、TPS和CA153是臨床常用的乳腺癌特異性標志物[14]。本研究顯示，浸潤組患者的血清CEA、TPS和CA153水平均明顯高于非浸潤組。有研究指出，非浸潤性乳腺癌是浸潤性乳腺癌的非特異性前驅體，惡性程度更低，且一般不發生淋巴結轉移，若存在非浸潤性乳腺癌治療不及時，最終可能發展為浸潤性乳腺癌[15]。CEA、TPS和CA153可經癌細胞的細胞膜侵入血液循環，使其在乳腺癌患者的血清中表達增高，而在正常的乳腺導管中不表達，隨著腫瘤的生長、淋巴結的轉移，其濃度均會明顯升高，故本研究中浸潤組患者的血清CEA、TPS和CA153水平較非浸潤組更高。為驗證多模態影像診斷浸潤性乳腺癌的可靠性，本研究分析了CEUS、DCE-MRI定量參數與血清腫瘤標志物水平的關系，結果顯示，患者的PI、強化率、信號增強比率與血清CEA、TPS、CA153水平均呈正相關，峰值時間與血清CEA、TPS、CA153水平均呈負相關，提示乳腺癌CEUS、DCE-MRI定量參數與血清CEA、TPS、CA153等腫瘤標志物的表達密切相關。因此，臨床可聯合多模態影像診斷與血清腫瘤標志物檢測，以提高浸潤性乳腺癌的臨床檢出率。

綜上所述，多模態影像在診斷浸潤性乳腺癌方面具有良好的診斷價值，可提高浸潤性乳腺癌的診斷準確率，且CEUS、DCE-MRI定量參數與血清腫瘤標志物均存在明顯相關性，可作為浸潤性乳腺癌臨床診斷、病情評估的重要指標。本研究存在以下不足：納入的研究對象數量較少，病理分型較單一，在研究對象的選擇上存在偏倚，可導致結果的偏差。在今后研究中，會進一步擴大樣本量，對研究結果進行驗證及深入研究。