利用干細胞，首次治愈1型糖尿病

編譯 希區客

布賴恩·謝爾頓（Brian Shelton）曾飽受1型糖尿病的折磨。當體內血糖驟降時，他會毫無預兆地失去知覺——他騎著摩托車撞墻，他在投遞郵件時暈倒在客戶的院子里——在那之后，主管告訴從事郵政服務行業四分之一個世紀的布賴恩該退休了。當時他57歲。

布萊恩的前妻辛迪·謝爾頓（Cindy Shelton）將他帶回自己位于俄亥俄州埃利里亞的家中?！拔液ε伦屗煲粋€人待著?！?/p>

2021年初，辛迪看到美國著名生物醫藥公司福泰制藥的臨床試驗項目在招募1型糖尿病患者參與某種新型療法的測試。首創該療法的科學家此前因自己的兒子和女兒患上1型糖尿病而全身心投入到針對性療法的研發工作中。

布萊恩成為新療法的第一個病人。2021年6月29日，他接受了細胞輸注。輸注的細胞由干細胞轉化而來，不過很像是能產生胰島素的胰腺細胞。結果是，布萊恩的身體能夠自主控制胰島素和血糖水平?！斑@是一種全新的生活，就像一個奇跡?！?/p>

哈佛大學生物學家道格·梅爾頓

2021年64歲的他似乎成為第一個通過某種新療法治愈1型糖尿病的人。這也令很多專家開始期待福泰制藥的神奇細胞輸注在未來幫助無數1型糖尿病患者恢復健康。（目前僅美國就有150萬名1型糖尿病患者。）

在倍感驚訝的同時，糖尿病專家也提醒大家謹慎。該臨床試驗仍在繼續，預計將耗時5年，涉及17名患有嚴重1型糖尿病的志愿者。此外，研究團隊并不打算將此療法用于治療更常見的2型糖尿病。

華盛頓大學的糖尿病專家伊爾·赫希（Irl Hirsch）雖未參與研究，但表示自己希望看到這項尚未發表的結果在更多人身上復制，也想知道：新療法是否會引起不良反應？一次輸注的細胞能否持續一生，抑或是治療必須多次進行？

加州大學洛杉磯分校的糖尿病專家彼得·巴特勒（Peter Butler）表示：“這是一項了不起的成果。通過給病人輸注缺失的細胞來逆轉糖尿病，與100年前胰島素的首次出現一樣神奇。”

這一切都始于哈佛大學生物學家道格·梅爾頓（Doug Melton）長達30年的探索。

“一種極度可怕的疾病”

1991 年，梅爾頓博士發現自己6個月大的兒子山姆開始出現顫抖、嘔吐和氣喘的癥狀，由此開始重點關注糖尿病。

“他病得很厲害，兒科醫生不知道是怎么回事?！泵窢栴D博士和妻子蓋爾·奧基夫（Gail O’Keefe）把孩子送到了波士頓兒童醫院。醫生檢查發現山姆的尿液中充滿了糖分——這是糖尿病的跡象。

當身體免疫系統破壞胰腺中的胰島細胞（負責分泌胰島素）時，糖尿病就會發生，通常從13或14歲開始。不同于更常見、癥狀較輕的2型糖尿病，1型糖尿病在不注射胰島素的情況下會很快面臨死亡危險，沒人可以自然而然地恢復健康。

“這是一種極度可怕的疾病?！?1型糖尿病有致人失明的風險，也是腎功能衰竭的主要原因。1型糖尿病患者可能在夜間出現腿潰爛的情況甚至死亡，因為他們的血糖會在睡眠期間急劇下降；糖尿病大大增加了他們心臟病發作或中風的可能性，還會削弱免疫系統——巴特勒博士的一名完全接種疫苗的糖尿病患者最近死于新冠肺炎。

真正有效的治療方法是胰腺移植或從器官捐贈者的胰腺處移植能產生胰島素的胰島細胞群。然而，器官短缺使得這種方式對于絕大多數患者來說都是不可能的。此外，1型糖尿病患者所需的胰島素價格高昂，且逐年上漲。

胰島細胞移植先驅、賓夕法尼亞大學的移植外科醫生阿里·納吉（Ali Naji）博士作為首席研究員負責布賴恩·謝爾頓參與的臨床試驗。他表示：“我們即使身處烏托邦，也永遠不會擁有足夠的胰腺。”

這是一個驚人的結果。幾十年來，我們一直在期待這樣的事情發生。

生命之藍

對于梅爾頓博士和奧基夫女士來說，照顧患有1型糖尿病的嬰兒是一件可怕的事情。奧基夫女士必須每天4次給山姆扎手指腳指來測血糖，然后注射胰島素。市場上出售的胰島素甚至沒有面向這么小嬰兒的劑量。夫妻倆不得不對買來的胰島素進行稀釋。

梅爾頓博士回憶道：“蓋爾對我說，我必須搞清楚這個該死的疾病?！卑唇涷炌扑悖麄兊呐畠?，比山姆大4歲的艾瑪也會在她14歲時患上1型糖尿病。

原本一直研究青蛙發育的梅爾頓博士放下手頭工作，轉向胚胎干細胞，決心找到治療糖尿病的方法。

胚胎干細胞具備轉化為人體內任何細胞的潛力，而梅爾頓的目標是將它們變成胰島細胞。

問題在于細胞的來源——它們來自生育診所未使用的受精卵。但在2001年8月，時任美國總統喬治·布什（George W. Bush）禁止使用聯邦資金進行人類胚胎研究。梅爾頓博士的干細胞項目因此失去了聯邦資金的扶持。他從霍華德·休斯醫學研究所、哈佛大學和慈善家那里獲得了私人資金的支持，建立起一個完全獨立的實驗室。在過去20年間，大約15人參與了實驗室相關工作，最終成功將干細胞轉化為胰島細胞，整個項目耗資約5 000萬美元。

布萊恩的糖尿病治療用品

研究難點在于弄清楚怎樣的化學信息序列可以將干細胞轉變為分泌胰島素的胰島細胞。具體工作涉及揭示正常胰腺發育的過程，摸透胰島在胰腺中形成的過程，以及開展大量旨在引導胚胎干細胞成為胰島的實驗。

研究進展十分緩慢。

2014年的一個晚上，包括博士后研究員費莉西亞·帕柳卡（Felicia Pagliuca）在內的一小撥研究人員又做了一個實驗。

他們將染料放入干細胞生長的液體里。如果細胞產生胰島素，液體會變成藍色。帕柳卡說道：“我們并不是很樂觀?！彼恼煞蛟缫汛螂娫挻叽偎丶?。

不過神奇的事就在這一夜發生了。她看到了一種微弱的藍色越變越深。所有人都欣喜若狂。他們第一次用胚胎干細胞造出了功能正常的胰島細胞。

之后，實驗室舉行了一個小型派對來慶祝。他們還制作了亮藍色的羊毛帽，上面有五個不同顏色的圓，分別為紅色、黃色、綠色、藍色和紫色，代表干細胞轉變為功能性胰島細胞所必經的不同階段。他們渴望獲得紫色，但在那之前一直被困于綠色階段。

梅爾頓博士知道他需要更多資源來打造一款可以上市的藥物。接下來就是創辦一家公司。

關鍵時刻

梅爾頓于2014年成立Semma公司。Semma之名來自山姆（Sam）和艾瑪（Emma）的組合。

一個重大挑戰擺在面前：怎樣使其他人重復這一方法并大量培養胰島細胞。他們花了5年時間來解決這個問題。

之后，由細胞和基因治療專家巴斯蒂亞諾·桑納（Bastiano Sanna）領導，Semma團隊在小鼠和大鼠身上測試了他們的胰島細胞，結果顯示它們運作良好，治愈了嚙齒動物的糖尿病。

下一步任務是面向患者開展臨床試驗，這需要一家擁有數百名員工、資金充足、經驗豐富的大型公司按照美國食品藥品管理局（FDA）的標準嚴格執行每個環節。他們得準備數千頁的文件，制定關于臨床試驗的完整計劃。

2019年4月，在麻省總醫院的一次會議上，梅爾頓博士遇到了前同事大衛·阿爾舒勒（David Altshuler）博士。后者曾是哈佛大學的遺傳學和醫學教授，還是博德研究所的副所長，如今擔任福泰制藥的首席科學官。午餐時，阿爾舒勒問梅爾頓有什么新東西分享。

梅爾頓博士取出一個小玻璃瓶，底部有一顆亮紫色藥丸?！斑@些是我們在Semma制造的胰島細胞?！?/p>

福泰制藥位于波士頓的總部

8周后，福泰制藥以9.5億美元收購了Semma。

在獲得FDA批準之前，福泰制藥不會公布其糖尿病療法的價格。但新藥很可能成本高昂。

福泰制藥面對的挑戰是確保生產過程每次都能正常運轉，以及注入患者體內的細胞是安全的。在嚴格無菌條件下工作的員工監測含有營養物質和生化信號的溶液容器，這些容器里的干細胞正在變成胰島細胞。

在Semma被收購后不到兩年，FDA允許福泰制藥將布賴恩·謝爾頓作為其首位患者開展臨床試驗。

就像接受胰腺移植的患者一樣，布賴恩必須持續服用抑制免疫系統的藥物以防止身體排斥注入的細胞。不過布賴恩表示這些藥沒有給他帶來任何副作用，而且他發現它們遠比不斷監測自己的血糖和服用胰島素更安全省事。

但北卡羅來納大學的糖尿病專家約翰·布斯（John Buse）博士表示，免疫抑制讓布賴恩停下了腳步，“我們需要仔細評估權衡糖尿病治療的收益和免疫抑制藥物潛在并發癥的風險”。（布斯與福泰制藥沒有任何關系。）

布賴恩接受的治療屬于早期安全性試驗——這需要細致的隨訪，患者開始時所用的劑量是后期的一半。布賴恩在麻省總醫院的外科醫生詹姆斯·馬克曼（James Markmann）博士，與福泰制藥合作，參與了試驗項目。馬克曼表示：“沒有人預料到這些細胞的表現如此出色，結果是驚人的。這是該領域真正的飛躍。”

2021年10月，福泰制藥將項目結果告知梅爾頓博士。梅爾頓在這個項目上投入了幾十年光陰和他全部的熱情。當福泰制藥團隊的匯報演說結束時，一向沉靜的他露出了燦爛的笑容。回到家后，他將好消息告訴了孩子和妻子。“我們彼此擁抱，都哭了?！?/p>

布賴恩回憶道，他在看到血糖測試結果后流下了眼淚

布賴恩離開醫院時測量了自己的血糖，發現結果稱得上完美。之后他和夫人共進晚餐——飯后的血糖仍保持在正常范圍內。

資料來源 The New York Times