46XY性發育異常并發無性細胞瘤復發再治療1例

謝青文 馮導

患者女，31歲。因“無性細胞瘤根治術后10個月，發現盆腔包塊3 d”于2021年3月23日入住杭州市臨平區第一人民醫院。患者既往體健，自訴幼年時曾被診斷為始基子宮，從無月經來潮，23歲結婚，有性生活史；父母親體健，近親結婚，母親否認孕期使用特殊藥物，有一妹妹與弟弟，其中妹妹性別與月經均正常。2020年2月患者出現下腹脹痛伴尿頻，2020年3月患者至本院超聲檢查提示：盆腔內不均質低回聲團（約14.99 cm×8.03 cm），雙腎未見明顯異常。患者拒絕治療。2020年5月患者復查增強MRI提示：盆腔占位，惡性腫瘤考慮，右側髂外動脈旁、右側腹股溝子宮主韌帶走行區異常密度影，侵犯或轉移可能。生殖激素常規+抗繆勒管激素檢查示：卵泡刺激素16.40 mU/ml，促黃體生成素 43.19 mU/ml，雌二醇 31.00 pg/ml，睪酮 3.76 ng/ml，抗繆勒管激素＞23.60 ng/ml，人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）211.40 mU/ml。腫瘤指標未見明顯異常，接受住院治療。查體：生命體征平穩，身高163 cm，體重60 kg，智力正常，聲音柔和，外表呈女性第二性征，雙乳發育良好，乳暈色淺，乳頭凹陷，無腋毛，外生殖器呈女性幼稚型，無陰毛，雙側大陰唇外觀無殊，小陰唇發育不良，尿道外口無異常。婦科檢查：陰道為盲端，可容納兩指，長度7 cm，未觸及宮頸。患者排除禁忌證后行剖腹探查術，術中見盆腔內一大小16 cm×15 cm×15 cm包塊，表面暗紫色，形態不規則，界清，質硬，分離粘連后見包塊來源于左側附件區，蒂部扭轉3圈，右側附件區見3 cm×2 cm×1.5 cm大小質硬包塊，見一輸卵管樣組織，無傘端，盆腔未見子宮。術中快速冷凍切片報告考慮生殖細胞腫瘤，傾向于無性細胞瘤。術后患者恢復良好，術后第2天復查HCG 14.1 mU/ml，卵泡刺激素27.83 mU/ml，雌二醇 8.00 pg/ml。術后病理學檢查提示：（盆腔腫塊）無性細胞瘤，可見脈管內瘤栓，（右附件）男性性索成分（支持小管及間質細胞），部分呈腺瘤樣增生，其余纖維增生，未見卵泡形成。免疫組化檢查示：CD117（+），八聚體結合轉錄因子4(recombinant octamer bind‐ing transcription factor 4,OCT4)（+），鋅指蛋白轉錄因子（spalt like transcription fac‐tor 4,SALL4）（+），淋巴管內皮標志物[lymphatic endothelial marker(human)monoclonal antibody,D2-40]（+），hCG（-），胎盤堿性磷酸酶（placental alkaline phos‐phatase,PLAP）（+），細胞核增殖相關抗原(nucleus related antigen,Ki-67)（約 60%～70%）。患者行外周血染色體核型分析示46XY（400帶，G帶），建議患者進一步行基因檢查并行放化療，患者因經濟原因拒絕，術后患者不定期隨訪。

2021年3月患者來院復查，B超檢查提示：盆腔內混合回聲包塊（7.69 cm×6.85 cm×5.58 cm），左腎盂積水。增強MRI提示：盆腔占位，結合病史考慮復發，考慮無性細胞瘤復發。患者再次入院，而后行手術治療，術中見盆腔內實性腫物10 cm×9 cm×9 cm，固定于左髂總動脈分叉，被降結腸及部分乙狀結腸包繞，盆底腸管上可觸及質硬腫塊6 cm×5 cm×5 cm，大網膜局部增厚，且腫瘤侵犯左側輸尿管下段約2 cm，遂行盆腔腫物切除+左半結腸部分切除+結腸造瘺+左側輸尿管再植+雙側輸尿管支架置入。術后病理學檢查：（盆腔腫物及部分降結腸）無性細胞瘤，累犯神經及血管壁，侵及結腸漿膜下層，結腸兩端切緣陰性。（部分輸尿管）無性細胞瘤，侵及輸尿管外膜，輸尿管兩端切緣陰性。免疫組化同第一次手術病理報告。診斷：無性細胞瘤伴輸尿管、結腸轉移，無性細胞瘤術后復發，46XY性發育異常：完全性雄激素不敏感綜合征。術后行3個療程BEP方案（博來霉素+依托泊苷+順鉑）聯合化療，隨訪至2021年12月，患者一般情況良好，無復發跡象，密切隨訪中。

討論無性細胞瘤是起源于原始生殖細胞的一種惡性腫瘤，約占卵巢惡性生殖細胞腫瘤的32.8%[1]，好發于年輕女性，46XY性發育異常合并無性細胞瘤者報道較少見。因其發病率低，癥狀不典型，往往被漏診、誤診。增強MRI表現為較大的實性腫塊，部分見囊性變，強化后可見輕中度強化的條索狀分隔[2]。無性細胞瘤患者常伴有血清乳酸脫氫酶及hCG升高，結合影像學及血清學指標可有助于診斷，但最終確診仍需依賴于病理學檢查及免疫組化。SALL4是診斷生殖細胞腫瘤的重要指標，OCT4則對診斷無性細胞瘤具有很高的特異度和靈敏度，聯合CD117和PLAP更有助于診斷[3-4]。本例患者首次手術標本免疫組化提示CD117(+)、OCT4(+)、PLAP(+)、SALL4(+)，結合病理、影像學表現及血清學指標考慮無性細胞瘤診斷基本明確，二次手術標本免疫組化結果與首次一致，確診短期復發。對于性腺惡性腫瘤的患者，應進行全面分期手術。一項180例無性細胞瘤患者的研究分析發現，接受最佳腫瘤細胞減滅術的患者總生存率更高，但對于Ⅲ/Ⅳ期患者，腫瘤減滅程度對其無病生存率無明顯影響[5]。無性細胞瘤惡性程度低，淋巴結轉移率高，但經綜合治療后預后較好。1999年Brewer等[6]報道了96%無性細胞瘤患者經BEP方案化療后得到緩解。近年來對于無性細胞瘤治療的研究進一步肯定了BEP方案化療的地位。國內報道無性細胞瘤術后輔助BEP方案化療的5年生存率超過90%，甚至100%[7]。本例患者首次手術后未接受化療，短期復發后經腫瘤細胞減滅聯合BEP綜合治療后效果滿意，但仍需繼續隨訪。

性發育異常是一組染色體、性腺及附屬性器官發育異常的先天性疾病。性別分化由位于Y染色體上的性別決定區基因主導，與其他相關基因共同作用，引導胚胎性腺分化為睪丸或卵巢，進一步決定性別[8]。2006年歐洲和美國兒科內分泌協會根據染色體核型不同將性發育異常分為性染色體性發育異常、46XY性發育異常和46XX性發育異常[9]。46XY性發育異常主要包括睪丸發育異常、雄激素合成障礙、雄激素作用異常等等。本例患者原發閉經，外生殖器呈女性，陰道盲端無子宮，性激素檢查提示睪酮偏高，抗繆勒管激素升高，病理提示睪丸組織，根據2019年國內對于性發育異常的診斷及治療共識[10]，首先考慮完全性雄激素不敏感綜合征。完全性或不完全性雄激素不敏感綜合征是最常見的46XY性發育異常的種類，但合并無性細胞瘤的報道少見。雄激素不敏感綜合征由Morris[11]在1953年首次報道，是一種X連鎖隱形遺傳病，由于X染色體上的性激素受體（androgen receptor，AR）基因突變致靶細胞對雄激素完全無反應或部分無反應。Wisniewski等[12]提出的完全性雄激素不敏感綜合征診斷標準為：46XY，性腺為睪丸，外陰正常女性外觀，原發性閉經，青春期后腋毛及陰道稀少甚至缺失，AR基因突變是確診的必要條件。本例患者臨床表現及染色體核型符合，但患者拒絕基因檢測，未明確AR基因是否發生突變。

46XY性發育異常往往伴隨性腺發育不良，青春期后發育不良的性腺發生腫瘤的風險明顯增加，最常見的就是性腺母細胞瘤，30%的性腺母細胞瘤可發展為無性細胞瘤或精原細胞瘤。完全性雄激素不敏感綜合征以發育不良睪丸為主，其性腺癌變風險約為0.8%～2%[13]。2017年的一項292例具有Y染色體的性發育異常患者性腺探查中，總體腫瘤發生率為15.41%，而完全性雄激素不敏感綜合征的患者有79例，腫瘤發生率為15.19%，惡變率為30.0%，為性母細胞瘤、支持細胞瘤和精原細胞瘤，未報道合并無性細胞瘤的患者[14]。為了減少腫瘤發生概率，完全性雄激素不敏感綜合征患者建議在青春期后行異位睪丸切除術，術后可使用雌激素治療維持血清雌二醇濃度來減少骨質疏松[15]。

目前對于完全性雄激素不敏感綜合征的撫養性別比較明確，認為應當按照女性撫養，本例患者目前社會性別明確，社會適應良好，應尊重其性別選擇。性發育異常是少見的疾病，國內外均建議聯合兒科、內分泌科、婦產科、泌尿外科聯合診療。